低酸素の初期段階でのRhoA/ROCK経路の阻害は、ミエリン鞘の保護を介してマウスのうつ病を改善する

Inhibition of RhoA/ROCK pathway in the early stage of hypoxia ameliorates depression in mice via protecting myelin sheath.

• Baichuan Li
• Yang Xu
• Yong Quan
• Qiyan Cai
• Yifan Le
• Teng Ma
• Zhi Liu
• Guangyan Wu
• Fei Wang
• Chuncha Bao
• Hongli Li

抄録

中枢神経系（CNS）の神経可塑性と結合性は、低酸素状態になると容易に損傷を受ける。無酸素環境への長期暴露は、神経精神症状を引き起こし、うつ病の可能性を高める。脱髄は、うつ病で起こりうる中枢神経系の損傷の重要な病変である。低酸素障害の過程では、多くのシグナル伝達経路が活性化し、その調節に関与している。これまでの研究では、多発性硬化症、脳卒中、神経変性疾患などの神経精神疾患において、RhoA/ROCK経路がアップレギュレーションされていることが明らかになっています。そこで、本研究の主な目的は、低酸素環境に曝露した場合のうつ病発症におけるRhoA/ROCK経路の制御的役割を明らかにすることである。まず、マウスを10%酸素を含むチャンバー内で14日間飼育し、慢性低酸素モデルを構築した。低酸素環境下での行動やミエリンの完全性を観察した。次に、ROCK阻害剤Y-27632で遮断された経路の効果を調べ、対照として抗うつ薬フルオキセチンを投与した。最後に、脱髄のメカニズムを調べた。その結果、FSTではHIF-1α、S100β、RhoA/ROCK、不動時間が増加し、SPTではショ糖水選好性比が低下し、神経細胞の異常活動と脱髄が低酸素下で起こることがわかった。Y-27632とfluoxetineを低酸素下で投与すると、これらの変化は改善された。また、負の調節因子であるLingo1も低酸素後に過剰発現し、経路を遮断すると発現が低下した。しかし、フルオキセチンはLingo1の発現に影響を与えなかった。さらに、脱髄はオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖・分化の障害や、オリゴデンドロサイトのアポトーシスの増加と関連していることを示した。これらのデータは、RhoA/ROCK経路が低酸素時の初期抑制に重要な役割を果たしていることを示唆している。この経路を低酸素の初期段階でブロックすることで、抗うつ薬の効果を高め、ミエリンの損傷を救済し、ミエリン化の負の調節タンパク質の発現を低下させることができる。今回の知見は、うつ病の予防と治療に新たな知見を提供するものである。

Neuroplasticity and connectivity in the central nervous system (CNS) are easily damaged after hypoxia. Long-term exposure to an anoxic environment can lead to neuropsychiatric symptoms and increases the likelihood of depression. Demyelination is an important lesion of CNS injury that may occur in depression. During the process of hypoxia injury, lots of signaling pathways are active and involved in the regulation. Previous studies have found that RhoA/ROCK pathway is upregulated in neuropsychiatric disorders such as multiple sclerosis, stroke, and neurodegenerative diseases. Therefore, the chief aim of this study is to explore the regulatory role of RhoA/ROCK pathway in the development of depression upon exposure to a hypoxic environment. Firstly, mice were fed in a chamber containing 10% oxygen for 14 days to build a chronic hypoxia model. The behaviors and myelin integrity were observed after hypoxia. Then, the effects of pathway blocked by ROCK inhibitor Y-27632 were explored and antidepressant fluoxetine was taken as control. Finally, the mechanism of demyelination was investigated. Results showed HIF-1α, S100β, RhoA/ROCK, and immobility time in FST were increased, sucrose water preference ratio in SPT was decreased, the aberrant activity of neurocyte and demyelination occurred after hypoxia. After the administration of Y-27632 and fluoxetine in hypoxia, these alterations were improved. Lingo1, a negative regulatory factor, was also overexpressed after hypoxia and its expression was decreased when the pathway blocked. However, fluoxetine had no effect on the expression of Lingo1. Then we demonstrated that demyelination was associated with failures of oligodendrocyte precursor cell proliferation and differentiation and increased apoptosis of oligodendrocytes. Collectively, our data indicate that RhoA/ROCK pathway plays a vital role in the initial depression during hypoxia. Blocked this pathway in the early stage of hypoxia can enhance the effectiveness of antidepressants, rescue myelin damage, and reduce the expression of the negative regulatory protein of myelination. The findings provide new insight into the prophylaxis and treatment of depression.