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メチレンシクロアルキルアセテート（MCA）誘導体3-(3-アリル-2-メチレンシクロヘキシル)プロパン酸の神経栄養活性と安全性
Neurotropic activity and safety of methylene-cycloalkylacetate (MCA) derivative 3-(3-allyl-2-methylenecyclohexyl) propanoic acid.
PMID: 32667774 DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00255.
抄録
多神経症は、複数の末梢神経の損傷を伴う疾患である。軸索再生は、可塑性、再生、回路形成、最終的には機能回復のための主要な前提条件であり、したがって、神経突起の伸長を制御することは、多神経症の治療の候補となる可能性があります。最近の研究では、PC12神経細胞モデルを用いて、メチレンシクロアルキルアセテート（MCAs）ファーマコフォアを合成し、神経栄養剤（神経突起・軸索伸長誘導剤）の開発のリードとして確立しました。本研究では、3-(3-アリル-2-メチレンシクロヘキシル)プロパン酸誘導体(MCA-13)の後根神経節および脊髄神経細胞培養物におけるin vitro神経栄養効果の特性を拡張し、血中生化学および細胞数測定、マウスにおける急性毒性評価、および異なるin vitro「オフターゲット」薬理学的評価を用いて安全性を解析した。このMCA誘導体は、臨床的に有用な神経栄養剤の開発に向けて、多神経症の動物モデルでの治療効果を含めた前臨床的なメカニズム論的薬理学的特性のさらなる評価が必要であると考えています。
Polyneuropathy is a disease involving multiple peripheral nerves injuries. Axon regrowth remains the major prerequisite for plasticity, regeneration, circuit formation, and eventually functional recovery and therefore, regulation of neurite outgrowth might be a candidate for treating polyneuropathies. In a recent study, we synthesized and established the methylene-cycloalkylacetate (MCAs) pharmacophore as a lead for the development of a neurotropic drug (inducing neurite/axonal outgrowth) using the PC12 neuronal model. In the present study we extended the characterizations of the in vitro neurotropic effect of the derivative 3-(3-allyl-2-methylenecyclohexyl) propanoic acid (MCA-13) on dorsal root ganglia and spinal cord neuronal cultures and analyzed its safety properties using blood biochemistry and cell counting, acute toxicity evaluation in mice and different in vitro "off-target" pharmacological evaluations. This MCA derivative deserves further preclinical mechanistic pharmacological characterizations including therapeutic efficacy in in vivo animal models of polyneuropathies, towards development of a clinically relevant neurotropic drug.