提示時に転移性疾患を有する原発性悪性骨腫瘍患者の全生存率の改善と原発部位の外科的切除は関連しているか？

Is Surgical Resection of the Primary Site Associated with an Improved Overall Survival for Patients with Primary Malignant Bone Tumors Who Have Metastatic Disease at Presentation?

• Azeem Tariq Malik
• John H Alexander
• Joel L Mayerson
• Safdar N Khan
• Thomas J Scharschmidt

抄録

背景:

提示時に転移性病変を有する原発性悪性骨腫瘍患者の管理は依然として課題である。非転移性悪性骨腫瘍の管理では外科的切除が主流となっているが、原発部位/腫瘍の手術が、提示時に転移性病変を有する悪性骨腫瘍の全生存期間を改善するかどうかについては、大規模なエビデンスに基づくガイダンスが不足している。

BACKGROUND: The management of primary malignant bone tumors in patients with metastatic disease at presentation remains a challenge. Although surgical resection has been a mainstay in the management of nonmetastatic malignant bone tumors, there is a lack of large-scale evidence-based guidance on whether surgery of the primary site/tumor improves overall survival in malignant bone tumors with metastatic disease at presentation.

質問/目的:

(1) 原発性腫瘍の外科的切除は、提示時に転移性疾患を有する原発性悪性骨腫瘍患者の全生存期間の改善と関連しているか？(2) 全生存期間の改善および/または不良化と関連する他の因子にはどのようなものがあるか？

QUESTIONS/PURPOSES: (1) Is surgical resection of the primary tumor associated with improved overall survival in patients with primary malignant bone tumors who have metastatic disease at presentation? (2) What other factors are associated with improved and/or poor overall survival?

方法:

米国の3400万人以上のがん患者のデータを含む全国登録である2004年から2016年の全米がんデータベース（NCDB）を、四肢（C40.0～C40.3、C40.8、およびC40.9）および/または骨盤（C41.4）の原発性悪性骨腫瘍を有する患者を同定するために、国際疾病分類第3版の地形コードを用いて照会した。NCDBは、転移部位で追加手術を受けた患者をコード化する特定の変数を含むため、他の全国がん登録（すなわち、Surveillance, Epidemiology, and End Resultsデータベース）よりも好まれた。頭部または頭蓋骨、体幹、および脊柱の悪性骨腫瘍の患者は、整形外科腫瘍医が日常的に遭遇して治療を受けていないため除外した。組織学的コードを用いて腫瘍を以下のグループに分類した：骨肉腫、軟骨肉腫、およびユーイング肉腫。米国合同がん委員会（American Joint Commission of Cancer）のガイドラインに基づいて腫瘍がステージ1、2、または3に分類された患者は除外された。転移性病変を呈した患者のみが最終的な研究サンプルに含まれた。研究サンプルは、原発腫瘍の外科的切除を受けた患者と、原発腫瘍の手術を受けなかった患者の2つの異なるグループに分けられた。原発性悪性骨腫瘍（骨肉腫1121例、軟骨肉腫345例、ユーイング肉腫822例）の合計2288例の患者が含まれ、そのうち46％（2288例中1053例）が原発部位の外科的切除を受けた。原発部位の外科的切除を受けた患者の33％（1053例中348例）が転移巣の追加切除も受けた。原発部位の外科的切除を受けた患者は、典型的には18歳未満の若年者で、施設から離れた場所に住んでおり、上肢または下肢に腫瘍があり、骨肉腫または軟骨肉腫の診断を受けており、提示時の腫瘍サイズが大きく、腫瘍の悪性度が高かった。患者集団内のベースラインの差を考慮し、追加の交絡変数を調整するために、ベースラインの人口統計学、腫瘍の特徴（悪性度、部位、組織型、腫瘍の大きさ）、および治療パターン（遠隔転移部位または局所転移部位の切除、外科的切除の陽性または陰性、および放射線療法または化学療法の使用）の差をコントロールした後、原発腫瘍の外科的切除を受けることが全生存期間の改善と関連しているかどうかを評価するために、多変量Cox回帰分析が使用された。骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫について組織型別に層別化した追加の感度解析を用いて、各腫瘍型の全生存に関連する因子を評価した。

METHODS: The 2004 to 2016 National Cancer Database (NCDB), a national registry containing data from more than 34 million cancer patients in the United States, was queried using International Classification of Diseases, 3rd Edition, topographical codes to identify patients with primary malignant bone tumors of the extremities (C40.0-C40.3, C40.8, and C40.9) and/or pelvis (C41.4). The NCDB was preferred over other national cancer registries (that is, the Surveillance, Epidemiology, and End Results database) because it includes a specific variable that codes for patients who received additional surgeries at metastatic sites. Patients with malignant bone tumors of the head or skull, trunk, and spinal column were excluded because these patients are not routinely encountered and treated by orthopaedic oncologists. Histologic codes were used to categorize the tumors into the following groups: osteosarcomas, chondrosarcomas, and Ewing sarcomas. Patients whose tumors were classified as Stage 1, 2, or 3 based on American Joint Commission of Cancer guidelines were excluded. Only patients who presented with metastatic disease were included in the final study sample. The study sample was divided into two distinct groups: those who underwent surgical resection of the primary tumor and those who did not receive any operation for the primary tumor. A total of 2288 patients with primary malignant bone tumors (1121 osteosarcomas, 345 chondrosarcomas, and 822 Ewing sarcomas) with metastatic disease at presentation were included, of whom 46% (1053 of 2288) underwent surgical resection of the primary site. Thirty-three percent (348 of 1053) of patients undergoing surgical resection of the primary site also underwent additional resection of metastases. Patients undergoing surgical resection of the primary site typically were younger than 18 years, lived further from a facility, had tumors involving the upper or lower extremity, had a diagnosis of osteosarcoma or chondrosarcoma, and had a greater tumor size and higher tumor grade at presentation. To account for baseline differences within the patient population and to adjust for additional confounding variables, multivariate Cox regression analyses were used to assess whether undergoing surgical resection of the primary tumor was associated with improved overall survival, after controlling for differences in baseline demographics, tumor characteristics (grade, location, histologic type, and tumor size), and treatment patterns (resection of distant or regional metastatic sites, positive or negative surgical margins, and use of radiation therapy or chemotherapy). Additional sensitivity analyses, stratified by histologic type for osteosarcomas, chondrosarcomas, and Ewing sarcomas, were used to assess factors associated with overall survival for each tumor type.

結果:

ベースラインの人口統計学、腫瘍の特徴、および治療パターンの違いをコントロールした後、原発部位の外科的切除は、原発部位の切除を行わなかった患者と比較して全死亡率の減少と関連していることが明らかになった（ハザード比0.42［95％信頼区間0.36～0.49］；p＜0.001）。他の因子のうち、層別解析では、放射線療法はユーイング肉腫患者の全生存期間の改善と関連していた（HR 0.71［95％信頼区間0.57～0.88］；p＝0.002）が、骨肉腫患者（HR 1.14［95％信頼区間0.91～1.43］；p＝0.643）または軟骨肉腫患者（HR 1.0［95％信頼区間0.78～1.50］；p＝0.643）では関連していなかった。化学療法は、骨肉腫（HR 0.50 [95％ CI 0.39～0.64]；p＜0.001）および軟骨肉腫（HR 0.62 [95％ CI 0.45～0.85]；p＝0.003）の人の全生存期間の改善と関連していたが、ユーイング肉腫（HR 0.7 [95％ CI 0.46～1.35]；p＝0.385）の人の全生存期間の改善とは関連していなかった。

RESULTS: After controlling for differences in baseline demographics, tumor characteristics, and treatment patterns, we found that surgical resection of the primary site was associated with reduced overall mortality compared with those who did not have a resection of the primary site (hazard ratio 0.42 [95% confidence interval 0.36 to 0.49]; p < 0.001). Among other factors, in the stratified analysis, radiation therapy was associated with improved overall survival for patients with Ewing sarcoma (HR 0.71 [95% CI 0.57 to 0.88]; p = 0.002) but not for those with osteosarcoma (HR 1.14 [95% CI 0.91 to 1.43]; p = 0.643) or chondrosarcoma (HR 1.0 [95 % CI 0.78 to 1.50]; p = 0.643). Chemotherapy was associated with improved overall survival for those with osteosarcoma (HR 0.50 [95% CI 0.39 to 0.64]; p < 0.001) and those with chondrosarcoma (HR 0.62 [95% CI 0.45 to 0.85]; p = 0.003) but not those with Ewing sarcoma (HR 0.7 [95% CI 0.46 to 1.35]; p = 0.385).

結論:

転移性病変を呈した原発性悪性骨腫瘍患者において、原発部位の外科的切除は全生存期間の優位性と関連していた。転移部位（大きさ、位置、数、治療法など）、化学療法レジメン、放射線の照射部位（原発部位または転移部位）に関するより詳細なデータを用いたさらなる研究が、診断時に転移性病変を呈した場合に、どの患者が原発悪性骨腫瘍の切除により全生存期間の改善および／またはQOLの向上をもたらすかをよりよく理解するために必要である。

CONCLUSIONS: Surgical resection of the primary site was associated with an overall survival advantage in patients with primary malignant bone tumors who presented with metastatic disease. Further research, using more detailed data on metastatic sites (such as, size, location, number, and treatment), chemotherapy regimen and location of radiation (primary or metastatic site) is warranted to better understand which patients will have improved overall survival and/or a benefit in the quality of life from resecting their primary malignant tumor if they present with metastatic disease at diagnosis.

証拠のレベル:

レベルIII、治療的研究。

LEVEL OF EVIDENCE: Level III, therapeutic study.