狙いを定めた制御された二重化学療法と光力学療法のための多機能分子治療薬の開発

A Multifunctional Molecular Therapeutic Agent for Targeted and Controlled Dual Chemo- and Photodynamic Therapy.

• Summer Ha
• Yimin Zhou
• Wing-Ping Fong
• Dennis K P Ng

抄録

グルタチオン（GSH）活性化光増感剤として2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸（DNBS）基で置換された亜鉛（II）フタロシアニン、一重項酸素切断性アミノアクリレートリンカーを有するコンブレタスタチンA-4（CA4）をベースとしたケモプロドラッグ、腫瘍標的リガンドとしてビオチンを含む新規分子治療薬を設計・合成しました。この結合体は、ネガティブコントロールとして用いたビオチン受容体発現の低いHCT-116細胞に比べてビオチン受容体陽性のHepG2細胞に優先的に取り込まれ、その結果、細胞内GSHによりDNBS基が除去されると蛍光発光と一重項酸素発生が回復することを示した。発生した一重項酸素は、HepG2細胞に対して有意な光線力学的効果を誘導するだけでなく、化学細胞傷害性CA4のカスケード放出を誘発し、相乗的な細胞傷害性を示すことが示された。

A novel molecular therapeutic agent was designed and synthesized which contains three functional components, namely a zinc(II) phthalocyanine substituted with a 2,4-dinitrobenzenesulfonate (DNBS) group as a glutathione (GSH)-activated photosensitizer, a chemo-prodrug based on combretastatin A-4 (CA4) with a singlet oxygen-cleavable aminoacrylate linker, and a biotin moiety as a tumor-targeting ligand. The conjugate showed preferential uptake toward the biotin receptor-positive HepG2 cells compared with the low biotin receptor-expressed HCT-116 cells used as the negative control, resulting in the restoration of the fluorescence emission and singlet oxygen generation upon removal of the DNBS group by intracellular GSH. The singlet oxygen produced not only induced a significant photodynamic effect against HepG2 cells but also triggered the cascaded release of the chemocytotoxic CA4, leading to synergistic cytotoxicity as shown by the less-than-unity combination index.