多剤耐性結核の治療における安全性と有効性のプロファイルが改善されたコンフォメーション拘束型オキサゾリジノンの発見

The Discovery of a Conformationally Constrained Oxazolidinone with Improved Safety and Efficacy Profiles for the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis.

• Hongyi Zhao
• Bin Wang
• Lei Fu
• Gang Li
• Haijia Lu
• Yuke Liu
• Li Sheng
• Yan Li
• Baoxi Zhang
• Yang Lu
• Chen Ma
• Haihong Huang
• Dongfeng Zhang
• Yu Lu

抄録

結核は依然として深刻な公衆衛生上の課題であり、新しい抗結核薬の研究開発は結核撲滅のための世界戦略の重要な要素である。本研究では、重点的なリードの最適化を行うことで、抗結核活性と安全性を向上させたオキサゾリジノンを発見しました。本化合物は，マウスの結核感染モデルにおいて，linezolid や sutezolid と比較して優れたin vivo 有効性を示した。また、本薬は、動物におけるミクロソーム安定性、細胞毒性、CYP450 酵素阻害、薬物動態を含む様々な試験において、本薬の可飲性が示されました。また、ミトコンドリアタンパク合成、hERG K、hCav1.2およびNav1.5チャネル、モノアミン酸化酵素、遺伝毒性を含む各種安全性試験において、優れた安全性プロファイルを示しました。ラットを用いた4週間の反復投与毒性試験では、オキサゾリジノンクラスの主要な欠点である骨髄抑制がリネゾリドよりも少ないことが示された。

Tuberculosis (TB) remains a serious public health challenge, and the research and development of new antituberculosis drugs is an essential component of the global strategy to eradicate TB. In this work, we discovered a conformationally constrained oxazolidinone with improved antituberculosis activity and safety profile through a focused lead optimization effort. Compound displayed superior in vivo efficacy in a mouse TB infection model compared to linezolid and sutezolid. The druggability of compound was demonstrated in a panel of assays including microsomal stability, cytotoxicity, CYP450 enzyme inhibition and pharmacokinetics in animals. Compound demonstrated an excellent safety profile in a battery of safety assays, including mitochondrial protein synthesis, hERG K, hCav1.2 and Nav1.5 channel, monoamine oxidase, and genotoxicity. In a 4-week repeated dose toxicology study in rats, appeared to have less bone marrow suppression than linezolid, which has been a major liability of the oxazolidinone class.