肝CPT1A遺伝子治療はマウスの食事誘発性肝性ステアトーシスを減少させ、ヒトNAFLDの潜在的な脂質バイオマーカーを明らかにした

Liver CPT1A gene therapy reduces diet-induced hepatic steatosis in mice and highlights potential lipid biomarkers for human NAFLD.

• Minéia Weber
• Paula Mera
• Josefina Casas
• Javier Salvador
• Amaia Rodríguez
• Sergio Alonso
• David Sebastián
• M Carmen Soler-Vázquez
• Carla Montironi
• Sandra Recalde
• Raquel Fucho
• María Calderón-Domínguez
• Joan Francesc Mir
• Ramon Bartrons
• Joan Carles Escola-Gil
• David Sánchez-Infantes
• Antonio Zorzano
• Vicenta Llorente-Cortes
• Núria Casals
• Víctor Valentí
• Gema Frühbeck
• Laura Herrero
• Dolors Serra

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率は世界的な肥満の流行により急激に増加しているが、現在のところ承認された治療法はない。そこで我々は、肝臓の脂肪酸酸化（FAO）を亢進させることにより、高脂肪食（HFD）誘発性の肥満とNAFLDをマウスに回復させることを目指しました。さらに、ヒトでの肝ステアトーシスをモニタリングするための新しい脂質バイオマーカーの可能性を探った。我々は、アデノ随伴ウイルス（AAV）を使用して、FAOのキー酵素であるヒトカルニチンパルミトイル転移酵素1A（hCPT1AM）の永続的に活性な変異体を、HFD誘発肥満およびNAFLDのマウスモデルの肝臓に送達するために使用した。hCPT1AMの発現は、肝FAOとオートファジーを増強し、肝ステアトーシスを減少させ、グルコースのホメオスタシスを改善した。肝AAV9-hCPT1AMの投与やRYGB手術などの治療介入の前後でマウスとヒトを用いて脂質解析を行った結果、特定のトリアシルグリセリド（TAG）種（C50:1）をNAFFLD疾患をモニターするためのバイオマーカーとして同定しました。要約すると、ここでは、確立された肥満、糖尿病、およびNAFLDのマウスモデルにおける肝臓hCPT1AM遺伝子治療は、HFD誘発性の異常を軽減することができることを初めて示しています。さらに、我々の研究は、マウスとヒトでNAFLDを監視するために有用である可能性のある非侵襲的なバイオマーカーとしてTAG（C50:1）を強調している。

The prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has increased drastically due to the global obesity pandemic but at present there are no approved therapies. Here, we aimed to revert high-fat diet (HFD)-induced obesity and NAFLD in mice by enhancing liver fatty acid oxidation (FAO). Moreover, we searched for potential new lipid biomarkers for monitoring liver steatosis in humans. We used adeno-associated virus (AAV) to deliver a permanently active mutant form of human carnitine palmitoyltransferase 1A (hCPT1AM), the key enzyme in FAO, in the liver of a mouse model of HFD-induced obesity and NAFLD. Expression of hCPT1AM enhanced hepatic FAO and autophagy, reduced liver steatosis, and improved glucose homeostasis. Lipidomic analysis in mice and humans before and after therapeutic interventions, such as hepatic AAV9-hCPT1AM administration and RYGB surgery, respectively, led to the identification of specific triacylglyceride (TAG) specie (C50:1) as a potential biomarker to monitor NAFFLD disease. To sum up, here we show for the first time that liver hCPT1AM gene therapy in a mouse model of established obesity, diabetes, and NAFLD can reduce HFD-induced derangements. Moreover, our study highlights TAG (C50:1) as a potential noninvasive biomarker that might be useful to monitor NAFLD in mice and humans.

© 2020 The Authors. The FASEB Journal published by Wiley Periodicals LLC on behalf of Federation of American Societies for Experimental Biology.