悪性末梢神経鞘腫瘍の組織学的変異体におけるH3K27me3発現とメチル化の状態

H3K27me3 expression and methylation status in histological variants of malignant peripheral nerve sheath tumours.

• Iben Lyskjaer
• Daniel Lindsay
• Roberto Tirabosco
• Christopher D Steele
• Patrick Lombard
• Anna-Christina Strobl
• Ana Maia Rocha
• Christopher Davies
• Elise Bekers
• Julia Ingruber
• Matt Lechner
• Fernanda Amary
• Nischalan Pillay
• Adrienne M Flanagan

抄録

MPNSTの診断は困難であるが、最近、ポリコム抑制複合体2（PRC2）のコアコンポーネント遺伝子であるEEDとSUZ12に遺伝子変化が認められ、その結果、ヒストン3リジン27トリメチル化（H3K27me3）エピジェネティックマークが全世界的に消失することが明らかになったことは、悪性腫瘍の推進因子であり、貴重な診断ツールである。しかし、報告されているH3K27me3発現の消失率は35～84％である。我々は、分子病理学の進歩により、多くのMPNST模倣体を自信を持って分類できるようになったことを示している。我々は、PRC2コアコンポーネントに変異を持つMPNSTがH3K27me3発現の喪失と関連していることを確認した；68％のMPNSTで全ゲノムの二重化が検出され、32％のMPNSTでSSTR2が増幅されていた。我々は、H3K27me3発現の喪失はMPNSTの38％で全体的に起こるが、組織学的に古典的な症例の76％で喪失していることを示した。H3K27me3欠損は他の高悪性度肉腫ではほとんど見られず、MPNSTでは予後不良との関連は認められなかった。我々は、DNAメチル化プロファイリングがMPNSTを組織学的に類似したMPNSTと区別し、解剖学的部位とは無関係であり、MeGroup 4と5の2つの主要なクラスターを形成していることを示した。MeGroup4は大部分の症例でH3K27me3の発現を欠く古典的なMPNSTであるのに対し、MeGroup5は非古典的な組織型を示し、H3K27me3を発現するMPNSTであり、未分化な肉腫を有するクラスターである。2つのMeGroupsは、異なるメチル化されたPRC2関連遺伝子によって区別され、その大部分はMeGroup4のプロモーター領域でハイメチル化されており、これらの腫瘍ではPRC2標的遺伝子が発現していないことを示している。Meグループ4および5におけるH3K27me3を保持するMPNSTのメチル化プロファイルは、PRC2コアコンポーネントの変異とは独立しており、これらのグループにおけるドライバー（複数可）はまだ同定されていない。我々の結果は、研究の新たな道を開くものである。この論文は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Diagnosing MPNST can be challenging, but genetic alterations recently identified in polycomb repressive complex 2 (PRC2) core component genes, EED and SUZ12, resulting in global loss of the histone 3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) epigenetic mark, represent drivers of malignancy and a valuable diagnostic tool. However, the reported loss of H3K27me3 expression ranges from 35-84%. We show that advances in molecular pathology now allows many MPNST mimics to be classified confidently. We confirm that MPNSTs harbouring mutations in PRC2 core components are associated with loss of H3K27me3 expression; whole genome doubling was detected in 68%, and SSTR2 was amplified in 32% of MPNSTs. We demonstrate that loss of H3K27me3 expression occurs overall in 38% of MPNSTs, but is lost in 76% of histologically classical cases, whereas loss was detected in only 23% cases with heterologous elements and 14% where the diagnosis could not be provided on morphology alone. H3K27me3 loss is rarely seen in other high-grade sarcomas and was not found to be associated with an inferior outcome in MPNST. We show that DNA methylation profiling distinguish MPNST from its histological mimics, was unrelated to anatomical site and formed two main clusters, MeGroup 4 and 5. MeGroup 4 represents classical MPNSTs lacking H3K27me3 expression in the majority of cases, whereas MeGroup 5 comprise MPNSTs exhibiting non-classical histology and expressing H3K27me3 and cluster with undifferentiated sarcomas. The two MeGroups are distinguished by differentially methylated PRC2-associated genes, the majority of which are hypermethylated in the promoter regions in MeGroup 4, indicating that the PRC2 target genes are not expressed in these tumours. The methylation profiles of MPNSTs with retention of H3K27me3 in MeGroup 4 and 5 are independent of mutations in PRC2 core components and the driver(s) in these groups remain to be identified. Our results open new avenues of investigation. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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