Roxadustat（FG-4592）は、代償性肺成長モデルにおいて、肺の成長、発達、機能を促進する

Roxadustat (FG-4592) accelerates pulmonary growth, development, and function in a compensatory lung growth model.

• Victoria H Ko
• Lumeng J Yu
• Duy T Dao
• Xiaoran Li
• Jordan D Secor
• Lorenzo Anez-Bustillos
• Bennet S Cho
• Amy Pan
• Paul D Mitchell
• Hiroko Kishikawa
• Mark Puder

抄録

先天性横隔膜ヘルニア（CDH）に伴う肺の低形成性疾患を持つ小児は、進行性の肺疾患による二次的な罹患率と死亡率に苦しみ続けている。現在のCDHの管理は主に支持療法的なものであり、最も重症化した小児の死亡率は過去数十年の間、変化していない。我々の研究室での以前の研究では、代償性肺成長の促進における血管内皮増殖因子（VEGF）介在性血管新生の重要性が実証されている。本研究では、内因性VEGFを増加させることで知られるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤であるロキサデュスタット（FG-4592）が代償性肺成長を促進する可能性を評価した。Roxadustatを投与すると、左肺切除後の対照群と比較して、肺容積、肺総容量、肺胞分極、運動耐性が増加した。しかし、この効果はVEGFの増加だけでなく、抗血管新生因子である色素上皮由来因子（PEDF）の減少によっても調節された可能性が高い。さらに、この作用機序はロキサデュスタットに特異的である可能性がある。構造的に類似したプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤であるVadadustat（AKB-6548）は、左肺切除後の代償性肺成長の促進やPEDF発現の低下を示さなかった。ロキサデュスタットは、慢性腎疾患に伴う貧血を対象とした第Ⅲ相臨床試験が既に実施されており、副作用が少ないことから、肺機能低下症の治療薬としての使用が早急に進められる可能性がある。

Children with hypoplastic lung disease associated with congenital diaphragmatic hernia (CDH) continue to suffer significant morbidity and mortality secondary to progressive pulmonary disease. Current management of CDH is primarily supportive and mortality rates of the most severely affected children have remained unchanged in the last few decades. Previous work in our lab has demonstrated the importance of vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated angiogenesis in accelerating compensatory lung growth. In this study, we evaluated the potential for Roxadustat (FG-4592), a prolyl hydroxylase inhibitor known to increase endogenous VEGF, in accelerating compensatory lung growth. Treatment with Roxadustat increased lung volume, total lung capacity, alveolarization, and exercise tolerance compared to controls following left pneumonectomy. However, this effect was likely modulated not only by increased VEGF, but rather also by decreased pigment epithelium-derived factor (PEDF), an anti-angiogenic factor. Furthermore, this mechanism of action may be specific to Roxadustat. Vadadustat (AKB-6548), a structurally similar prolyl hydroxylase inhibitor, did not demonstrate accelerated compensatory lung growth or decreased PEDF expression following left pneumonectomy. Given that Roxadustat is already in Phase III clinical studies for the treatment of chronic kidney disease-associated anemia with minimal side effects, its use for the treatment of pulmonary hypoplasia could potentially proceed expeditiously.