ヒドロキシクエン酸は、クエン酸リアーゼとは無関係に慢性老化とアポトーシスに拮抗することがわかった

In S. cerevisiae hydroxycitric acid antagonizes chronological aging and apoptosis regardless of citrate lyase.

• Maurizio D Baroni
• Sonia Colombo
• Olivier Libens
• Rani Pallavi
• Marco Giorgio
• Enzo Martegani

抄録

カロリー制限ミメティクス（CRM）は、真のカロリー制限によって駆動される経路を活性化するため、加齢に伴う疾患を予防するための有望な分子である。ヒドロキシクエン酸（HCA）は、ATPクエン酸リアーゼ（ACLY）の競合阻害剤として作用してアセチル-CoAプールを枯渇させ、最終的にタンパク質のアセチル化を抑制し、オートファジーを促進するので、善意のCRMと考えられています。重要なことは、炎症や腫瘍の発生を抑制することができるということです。表現型的に関連する新しいHCAターゲットを同定するために、ACLYが欠失しているSaccharomyces cerevisiaeにおけるHCA効果を調査した。驚くべきことに、ACLYは強力な抗老化作用を示し、これは善意のCRMをマークするために提案されているもう一つの特性である。HCAで処理した細胞の寿命（CLS）の延長だけでなく、酢酸に対する抵抗性は、細胞のアポトーシスと壊死の抑制と関連していた。また、HCAは深刻な酸化ストレスによる細胞死を大幅に抑制した。HCAはクエン酸と同様に、細胞の代謝をネガティブに調節することで広く作用した。実際、HCAは酵母細胞の成長再活性化と定常期の酸素消費率の両方を抑制していた。また、酵母 CLS 変異体の遺伝学的解析から、HCA 効果の一部は Sch9 と Ras2 によって感知されることが示唆された。この結果は、HCAがACLYの抑制とともに複数のメカニズムで作用している可能性を示唆するものであり、今後の研究の基礎となる統合的なメカニズムモデルを提案することができた。

Caloric restriction mimetics (CRMs) are promising molecules to prevent age-related diseases as they activate pathways driven by a true caloric restriction. Hydroxycitric acid (HCA) is considered a bona fide CRM since it depletes acetyl-CoA pools by acting as a competitive inhibitor of ATP citrate lyase (ACLY), ultimately repressing protein acetylation and promoting autophagy. Importantly, it can reduce inflammation and tumour development. In order to identify phenotypically relevant new HCA targets we have investigated HCA effects in Saccharomyces cerevisiae, where ACLY is lacking. Strikingly, the drug revealed a powerful anti-aging effect, another property proposed to mark bona fide CRMs. Chronological life span (CLS) extension but also resistance to acetic acid of HCA treated cells were associated to repression of cell apoptosis and necrosis. HCA also largely prevented cell deaths caused by a severe oxidative stress. The molecule could act widely by negatively modulating cell metabolism, similarly to citrate. Indeed, it inhibited both growth reactivation and the oxygen consumption rate of yeast cells in stationary phase. Genetic analyses on yeast CLS mutants indicated that part of the HCA effects can be sensed by Sch9 and Ras2, two conserved key regulators of nutritional and stress signal pathways of primary importance. Our data together with published biochemical analyses indicate that HCA may act with multiple mechanisms together with ACLY repression and allowed us to propose an integrated mechanistic model as a basis for future investigations.