骨芽細胞-破骨細胞の培養は、ヒトの破骨細胞形成に対するFG-4592の阻害効果を増幅し、骨吸収を減少させる

Osteoblast-Osteoclast Coculture Amplifies Inhibitory Effects of FG-4592 on Human Osteoclastogenesis and Reduces Bone Resorption.

• Philippa A Hulley
• Ioanna Papadimitriou-Olivgeri
• Helen J Knowles

抄録

骨と血管の間のリンクは、低酸素と低酸素誘導性転写因子HIFによって制御されており、骨形成と血管新生の両方を駆動している。HIFタンパク質を安定化させるPHD酵素阻害剤の最近の臨床承認は、骨粗鬆症、骨壊死、および骨格骨折や非骨折などの溶骨性疾患を治療するための新しい臨床戦略の可能性を導入している。しかし、骨吸収性破骨細胞もまた、骨のリモデリングや病的なオステオライシスにおいて中心的な役割を果たしており、HIFはin vitroで破骨細胞の活性化と骨量減少を促進する。したがって、生体内での PHD 酵素阻害の結果は、骨形成の増加と骨吸収の増加のバランスを媒介していると考えられる。HIFが破骨細胞の形成と機能に及ぼす影響についての理解を深め、他の筋骨格細胞との阻害的相互作用の寄与の可能性を検討することが不可欠である。PHD酵素阻害剤FG-4592は、HIFタンパク質を安定化させ、破骨細胞が介在する骨吸収を刺激したが、ヒトCD14+単球の破骨細胞への分化を阻害した。より生理学的に関連性の高い3Dコラーゲンゲル中で破骨細胞を形成しても、FG-4592に対する破骨細胞形成の感受性には影響を与えなかったが、RANKLの濃度を下げた場合には感受性が上昇した。骨芽細胞を用いた培養では、骨芽細胞が増殖、分化、あるいは外因性M-CSFとRANKLの存在下であっても、FG-4592による破骨細胞形成の阻害が増幅された。骨芽細胞の培養は、高濃度のFG-4592の骨吸収を増加させる能力を減衰させた。これらのデータは、骨溶解性疾患の治療のために骨形成を改善し、骨損失を減少させるためにPHD酵素阻害剤を使用することを支持するものであり、FG-4592が骨溶解を促進する破骨細胞の形成と活性を阻害するようにin vivoで作用する可能性があることを示している。

The link between bone and blood vessels is regulated by hypoxia and the hypoxia-inducible transcription factor, HIF, which drives both osteogenesis and angiogenesis. The recent clinical approval of PHD enzyme inhibitors, which stabilize HIF protein, introduces the potential for a new clinical strategy to treat osteolytic conditions such as osteoporosis, osteonecrosis, and skeletal fracture and nonunion. However, bone-resorbing osteoclasts also play a central role in bone remodeling and pathological osteolysis, and HIF promotes osteoclast activation and bone loss in vitro. It is therefore likely that the result of PHD enzyme inhibition in vivo would be mediated by a balance between increased bone formation and increased bone resorption. It is essential that we improve our understanding of the effects of HIF on osteoclast formation and function and consider the potential contribution of inhibitory interactions with other musculoskeletal cells. The PHD enzyme inhibitor FG-4592 stabilized HIF protein and stimulated osteoclast-mediated bone resorption, but inhibited differentiation of human CD14+ monocytes into osteoclasts. Formation of osteoclasts in a more physiologically relevant 3D collagen gel did not affect the sensitivity of osteoclastogenesis to FG-4592, but increased sensitivity to reduced concentrations of RANKL. Coculture with osteoblasts amplified inhibition of osteoclastogenesis by FG-4592, whether the osteoblasts were proliferating, differentiating, or in the presence of exogenous M-CSF and RANKL. Osteoblast coculture dampened the ability of high concentrations of FG-4592 to increase bone resorption. These data provide support for the therapeutic use of PHD enzyme inhibitors to improve bone formation and/or reduce bone loss for the treatment of osteolytic pathologies and indicate that FG-4592 might act in vivo to inhibit the formation and activity of the osteoclasts that drive osteolysis. © 2020 The Authors. published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Bone and Mineral Research.

© 2020 The Authors. JBMR Plus published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Bone and Mineral Research.