オルメサルタン メドキソミルの降圧作用を高めたナノ脂質製剤の開発に向けた統合的な品質設計アプローチ

Integrated Quality by Design Approach for Developing Nanolipidic Drug Delivery Systems of Olmesartan Medoxomil with Enhanced Antihypertensive Action.

• Jagdish Kumar Arun
• Rajeshwar Vodeti
• Birendra Shrivastava
• Vasudha Bakshi

抄録

本研究では、オルメサルタン メドキソミル（OMT）の脂質性自己ナノ乳化型製剤をQbD（Quality by Design）の原則に基づいて開発するための体系的なアプローチを報告することを目的としている。 自己ナノ乳化型製剤の調製には、油分、界面活性剤及び共界面活性剤の混合物をビヒクルとして使用した。賦形剤は、溶解度と擬三元相滴定試験によりスクリーニングした後に選定した。混合物設計を採用してナノ脂質製剤の組成を系統的に最適化し、より小さなグロビュールサイズ、安定したゼータ電位、およびより低い多分散性指数の値を評価した。最適化された液体自己ナノ乳化剤形は、数値的およびグラフィカルな最適化技術を用いて同定され、その後、実験モデルの検証が行われた。多孔質担体を用いて自己ナノ乳化型製剤の固化を行い，油吸着能，粉体流動性，薬物放出性に基づいて最適化を行った。薬物吸収パラメータを評価するために、雄性Wistarラットを用いて薬物動態試験を実施した。得られたすべての実験データは、スチューデントのt検定を使用してポストホック分析に続いてワンウェイANOVAを使用して統計解析を行った。 最適化された液体自己ナノ乳化製剤は、グロビュールサイズ<100 nm、乳化効率<5分、薬物放出>85％を30分以内に示した。また，固形製剤であるSNEDDSは，ノイシリンUS2を用いて効果的に製剤化されており，最大の油吸着能と良好なマイクロマーサイト特性を有していた。薬物動態評価では、市販品と比較して、C, AUC, Tの値が4～5倍（<0.05）増加していた。 以上の結果から、開発したオルメサルタンのナノ脂質製剤は、薬剤の溶解・吸収性能を向上させることに優れた効果を示しました。

The present work endeavors to report a systematic approach of developing the lipidic self-nanoemulsifying formulation of olmesartan medoxomil (OMT) on the principles of Quality by Design (QbD). For preparing the self-nanoemulsifying formulation, a mixture of oil, surfactant and cosurfactant were used as vehicles. The excipients were selected after screening by solubility as well as pseudoternary phase titration studies. Mixture design was adopted for systematic optimization of the composition of nanolipidic formulations, which were evaluated for smaller globule size, stable zeta potential and lower values of polydispersity index. The optimized liquid self-nanoemulsifying formulation was identified using numerical and graphical optimization techniques, followed by validation of the experimental model. Solidification of self-nanoemulsifying formulation was carried out using porous carriers, and then optimized on the basis of oil adsorption potential, powder flow property and drug release performance. Pharmacokinetic study was performed in male Wistar rats for evaluating the drug absorption parameters. All the experimental data obtained were subjected to statistical analysis using oneway ANOVA followed by post hoc analysis using Student's t test. The optimized liquid self-nanoemulsifying formulation showed globule size <100 nm, emulsification efficiency <5 minutes and drug release >85% within in 30 minutes. Further, the solid SNEDDS formulation was effectively formulated using Neusilin US2 with maximum oil adsorption capacity and good micromeritic properties. Pharmacokinetic evaluation indicated 4 to 5-folds increase ( <0.05) in the values of C, AUC, and reduction in T from the nanoformulations vis-à-vis the marketed formulation. Overall, the developed nanolipidic formulation of olmesartan indicated superior efficacy in augmenting the drug dissolution and absorption performance.

© 2020 The Authors.