この遺伝子をサートーリ細胞特異的にノックアウトしたマウスは、シスプラチン誘発性精巣生殖細胞のアポトーシスに対する感受性が低下している

Mice with a Sertoli cell-specific knockout of the gene exhibit a reduced sensitivity to cisplatin-induced testicular germ cell apoptosis.

• Rashin Ghaffari
• John H Richburg

抄録

化学療法剤であるジアミンジクロロ白金（ii）（cDDP）への曝露は、男性患者の急性および長期の精巣障害を誘発することがよく知られている。多くの研究者は、cDDPによって誘発されたサートーリ細胞（SC）の機能不全が、cDDPによって誘発された持続的な精巣損傷の一部を占めるのではないかと仮説を立てている。それにもかかわらず、cDDPによって誘発されたSC傷害の生殖細胞（GC）への直接的な影響がGC喪失の病因にどの程度寄与しているのかは、まだ解明されていない。細胞内の銅トランスポーター1（CTR1）タンパク質の発現は、cDDPの取り込みとその細胞毒性に直接対応している。したがって、発病メカニズムにおけるSCの役割を明らかにするために、cDDPへの曝露を防ぐための戦略として、SC特異的に遺伝子（ ）を破壊したマウスを開発した。産後日（ＰＮＤ）６０の成体マウスを５ｍｇｋｇのｃＤＤＰで処理し、４８時間後に精巣を採取した。生理食塩水で処理したWTマウスと比較して、cDDP処理した野生型（WT）マウスの精巣では、GC-アポトーシスが2倍に増加した。一方、cDDP処理マウスでは、生理食塩水処理マウスと比較して、GCのアポトーシスはわずかに半倍に増加した。このマウスにおけるGCアポトーシスの発生率の低下は、精巣内の白金のレベルが有意に低いことに対応していた。以上のことから、これらの知見は、SCにおけるCTR1によるcDDPの取り込みが精巣内でのcDDPの蓄積を占めており、生殖細胞のアポトーシスの喪失につながる一連の病原性のイベントにおいて極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。

Exposure to the chemotherapeutic agent -diamminedichloroplatinum(ii) (cDDP) is well known to instigate acute and prolonged testicular injury in male patients. Many investigators have hypothesized that cDDP-induced dysfunction of Sertoli cells (SCs) may, in part, account for the cDDP-induced lasting testicular injury. Nevertheless, the relative contribution of cDDP-induced SC injury direct effects on germ cells (GCs) to the pathogenesis of GC loss remains to be elucidated. The expression of the copper transporter 1 (CTR1) protein in cells directly corresponds with cDDP uptake and its cellular toxicity. Therefore, to discern the role of SCs in the pathogenic mechanism, mice were developed with a SC-specific disruption of the gene ( ) as a strategy to prevent their exposure to cDDP. Adult mice at postnatal day (PND) 60 were treated with 5 mg kg cDDP and then testis collected at 48 hours. A two-fold increase in GC-apoptosis occurred in the testis of cDDP-treated wildtype (WT) mice as compared to saline-treated WT mice. In contrast, cDDP-treated mice exhibited only a half-fold increase in GC-apoptosis as compared to the saline-treated mice. This reduced incidence of GC apoptosis in the mice corresponded to a significantly lower level of platinum within the testis. Taken together, these findings reveal that the uptake of cDDP by CTR1 in SCs accounts for the accumulation of cDDP in the testis and plays a pivotal role in the pathogenic sequence of events leading to the loss of germ cells apoptosis.

This journal is © The Royal Society of Chemistry 2019.