肝臓をヒト化したキメラマウスを用いたヒト不均化代謝物および胆道排泄代謝物の予測

Prediction of Human Disproportionate and Biliary Excreted Metabolites Using Chimeric Mice with Humanized Liver.

• Suguru Kato
• Abhi Shah
• Mihaela Plesescu
• Yoshinari Miyata
• Jayaprakasam Bolleddula
• Swapan Chowdhury
• Xiaochun Zhu

抄録

PXB-マウスは、ヒトの肝代謝およびクリアランスの予測に有用なin vivoモデルとなる可能性がある。ヒトの代謝が不均衡であることが報告されている[C]desloratadine, [H]mianserin, cyproheptadine, [H]carbazeranの4つのモデル化合物をPXBマウスまたは対照のSCIDマウスに経口投与し、それぞれの生体内代謝を明らかにした。PXBマウスの[C]デスロラタジンでは、血漿中及び尿中で3-ヒドロキシデスロラタジンの-グルクロニドが優勢な代謝物として観察された。胆汁中には3-ヒドロキシデスロラタジンとその-グルクロニドの両方が主要な薬物関連物質として検出されたが、糞便中には3-ヒドロキシデスロラタジンのみが検出されたことから、糞便中の3-ヒドロキシデスロラタジンの一部は腸内細菌叢による-グルクロニドの脱コンジュゲーションに由来することが示唆された。この情報は、薬物の胆汁クリアランスメカニズムの理解に役立ち、胆汁サンプルが通常利用できないヒトADME試験のギャップを埋める可能性がある。PXBマウスにおける代謝プロファイルは、ラット、マウス、およびサルと比較して、3-ヒドロキシデスロラタジンおよびその-グルクロニドが主要かつ不均衡な代謝物であった臨床研究で報告されたヒトにおける代謝プロファイルと定性的に類似していた。対照のSCIDマウスでは、いずれの代謝物もマトリックス中に検出されなかった。同様に、他の3つの化合物についても、PXBマウスではすべてのヒト特異的または不均化代謝物が高レベルで検出されたが、対照マウスでは検出されなかったか、または最小限であった。これら4つの化合物のデータは、PXBマウスを用いた試験が、臨床試験に先立ってヒトの不均化代謝物の存在の可能性を予測し、薬剤の胆道クリアランスメカニズムを理解するのに役立つことを示しています。 PXBマウスを用いた研究では、デスロラタジン、ミアンセリン、シプロヘプタジン、カルバゼランについて、ヒトの主要代謝物及び不均化代謝物を前臨床安全性種と比較して予測することに成功しています。また、PXBマウスの胆道排泄データは、ヒトにおける薬物の胆道クリアランスメカニズムの理解に役立つ。

PXB-mouse is potentially a useful in vivo model to predict human hepatic metabolism and clearance. Four model compounds, [C]desloratadine, [H]mianserin, cyproheptadine, and [H]carbazeran, all reported with disproportionate human metabolites were orally administered to PXB- or control SCID mice to elucidate the biotransformation of each of them. For [C]desloratadine in PXB-mice, -glucuronide of 3-hydroxydesloratadine was observed as the predominant metabolite in both the plasma and urine. Both 3-hydroxydesloratadine and its -glucuronide were detected as major drug-related materials in the bile while only 3-hydroxydesloratadine was detected in the feces, suggesting that a fraction of 3-hydroxydesloratadine in feces derived from deconjugation of its -glucuronide by gut microflora. This information can help understand the biliary clearance mechanism of a drug and may fill the gap in a human ADME study where the bile samples are typically not available. The metabolic profiles in PXB-mice were qualitatively similar to those reported in humans in a clinical study, where 3-hydroxydesloratadine and its -glucuronide were major and disproportionate metabolites compared to rat, mouse, and monkey. In the control SCID mice, neither of the metabolites was detected in any matrix. Similarly, for the other three compounds, all human specific or disproportionate metabolites were detected at high level in PXB-mice but they were either not or minimally observed in the control mice. Data from these four compounds indicate that studies in PXB-mice can help predict potential for the presence of human disproportionate metabolites (relative to preclinical species) prior to conducting clinical studies and understand biliary clearance mechanism of a drug. Studies in PXB-mice have successfully predicted the human major and disproportionate metabolites compared to preclinical safety species for desloratadine, mianserin, cyproheptadine, and carbazeran. In addition, biliary excretion data from PXB-mice can help understand human biliary clearance mechanism of a drug.

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