B細胞およびT細胞抗原受容体によるSrcファミリーキナーゼ活性の感知のための差動閾値を決定するメカニズム

Mechanisms determining a differential threshold for sensing Src family kinase activity by B and T cell antigen receptors.

• Simon Borna
• Matej Fabisik
• Kristyna Ilievova
• Tomas Dvoracek
• Tomas Brdicka

抄録

T細胞抗原受容体（TCR）、B細胞抗原受容体（BCR）、Fc受容体などの免疫受容体によるシグナル伝達は、同じ回路図と似たような分子を用いているが、受容体ごとに閾値や微調整の仕方が異なっている。これらの違いの一つは、Srcファミリーキナーゼ（SFK）を阻害することで、TCRは阻害されるが、BCRは阻害されないということです。SFKは免疫受容体のチロシン活性化モチーフ（ITAM）をリン酸化するキナーゼである。しかし、B細胞では、下流のキナーゼSYKがSFKとは独立にITAM配列をリン酸化し、SFK活性の低下を補うことができるが、T細胞のパラログであるZAP-70はこのような補いができないことが提案されている。この提案を検証するために、我々は、SYKとZAP-70を欠損したB細胞株と、SYKまたはZAP-70を発現するT細胞株におけるシグナル伝達を調べた。また、ＢＣＲを発現するＴ細胞またはＴＣＲ複合体の一部を発現するＢ細胞におけるシグナル伝達を解析した。その結果、SYKはZAP-70と比較して、T細胞とB細胞の両方において抗原受容体シグナル伝達を開始するために必要なSFK活性の閾値を低下させることがわかった。しかし、SYKもZAP-70もSFKとは無関係にシグナル伝達を開始することができなかった。さらに、この閾値の設定には、さらに重要な因子が関与していることがわかった。これには、抗原受容体複合体自体の違いや、重要な膜貫通アダプタータンパク質LATのTCRからの空間的な分離が含まれている。このように、SFK活性の免疫受容体センシングは、複数のレベルで制御される複雑なプロセスである。

Although signal transduction by immunoreceptors such as the T cell antigen receptor (TCR), B cell antigen receptor (BCR) and Fc-receptors uses the same schematic and similar molecules, the threshold and the fine-tuning are set differently for each receptor. One manifestation of these differences is that inhibition of Src family kinases (SFK), blocks TCR but not BCR signaling. SFK are key kinases phosphorylating immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAM) in both these receptors. However, it has been proposed that in B cells, downstream kinase SYK can phosphorylate ITAM sequences independently of SFK, allowing it to compensate for the loss of SFK activity, whereas its T cell paralog ZAP-70 is not capable of this compensation. To test this proposal, we examined signaling in SYK and ZAP-70 deficient B and T cell lines expressing SYK or ZAP-70. We also analyzed signal transduction in T cells expressing BCR or B cells expressing part of the TCR complex. We show that when compared to ZAP-70, SYK lowered the threshold for SFK activity necessary to initiate antigen receptor signaling in both T and B cells. However, neither SYK nor ZAP-70 were able to initiate signaling independently of SFK. We further found that additional important factors are involved in setting this threshold. These include differences between the antigen receptor complexes themselves and the spatial separation of the key transmembrane adaptor protein LAT from the TCR. Thus, immunoreceptor sensing of SFK activity is a complex process regulated at multiple levels.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.