タファジン欠乏症は心筋ミトコンドリアのCoA依存性酸化代謝を阻害する

Tafazzin deficiency impairs CoA-dependent oxidative metabolism in cardiac mitochondria.

• Catherine H Le
• Lindsay G Benage
• Kalyn S Specht
• Lance C Li Puma
• Christopher M Mulligan
• Adam L Heuberger
• Jessica E Prenni
• Steven M Claypool
• Kathryn C Chatfield
• Genevieve C Sparagna
• Adam J Chicco

抄録

バース症候群（BTHS）は、カーディオリピンのリモデリングに必要なリン脂質トランスアシルラーゼをコードするtafazzin（）遺伝子の変異に起因するミトコンドリアミオパチーです。カーディオリピンはミトコンドリア内膜のリン脂質であり、多くのミトコンドリアタンパク質の機能やプロセスに不可欠な物質である。しかし、タファジンの欠乏が心臓のミトコンドリア代謝にどのような影響を与えるのかは不明である。心筋症がミトコンドリアの表現型に与える影響の交絡を回避しつつ、この問題に対処するために、我々は-shRNA "ノックダウン"マウスを利用した（ ）ヒトBTHSに特徴的なカーディオリピンリモデリングと呼吸器スーパーコンプレックス不安定性の欠陥を示すが、成人期まで心臓機能は正常である。他のモデルからの過去の報告と同様に、ミトコンドリアのHO放出と酸化的損傷は野生型（WT）心臓よりも大きかったが、酸化的リン酸化結合効率や膜電位には差がなかった。脂肪酸とピルビン酸の酸化能はミトコンドリアで40～60％低下したが、グルタミン酸の酸化が増加することでWTのピルビン酸とパルミトイルカルニチンとほぼ同等の呼吸速度が維持された。ミトコンドリアのCoAの欠乏と心臓のアシル-CoAプロファイルの変化は、脂肪酸酸化酵素とアシル-CoAチオエステラーゼの変化と平行しており、ミトコンドリア代謝におけるCoAの利用可能性の制限または「トラップ」を示唆している。ミトコンドリアを外因性 CoA でインキュベートすると、ピルビン酸とパルミトイルカルニチンの酸化能が部分的に回復し、タファジン欠乏症のバイオエネルギー的影響には、呼吸鎖の欠陥ではなく CoA 依存性の中間代謝の異常が示唆された。これらの知見は、カーディオリピンの異常、呼吸器スーパーコンプレックスの不安定性、ミトコンドリアの酸化物質産生との関連を支持し、哺乳類心臓におけるタファジン欠乏症の異なる代謝的影響に新たな光を与えています。

Barth syndrome (BTHS) is a mitochondrial myopathy resulting from mutations in the tafazzin () gene encoding a phospholipid transacylase required for cardiolipin remodeling. Cardiolipin is phospholipid of the inner mitochondrial membrane essential for the function of numerous mitochondrial proteins and processes. However, it is unclear how tafazzin deficiency impacts cardiac mitochondrial metabolism. To address this question while avoiding confounding effects of cardiomyopathy on mitochondrial phenotype, we utilized -shRNA "knockdown" ( ) mice, which exhibit defective cardiolipin remodeling and respiratory supercomplex instability characteristic of human BTHS, but normal cardiac function into adulthood. Consistent with previous reports from other models, mitochondrial HO emission and oxidative damage were greater in than in wild-type (WT) hearts, but there were no differences in oxidative phosphorylation coupling efficiency or membrane potential. Fatty acid and pyruvate oxidation capacities were 40-60% lower in mitochondria, but an upregulation of glutamate oxidation supported respiration rates approximating those with pyruvate and palmitoylcarnitine in WT. Deficiencies in mitochondrial CoA and shifts in the cardiac acyl-CoA profile paralleled changes in fatty acid oxidation enzymes and acyl-CoA thioesterases suggesting limitations of CoA availability or "trapping" in mitochondrial metabolism. Incubation of mitochondria with exogenous CoA partially rescued pyruvate and palmitoylcarnitine oxidation capacities, implicating dysregulation of CoA-dependent intermediary metabolism rather than respiratory chain defects in the bioenergetic impacts of tafazzin-deficiency. These findings support links among cardiolipin abnormalities, respiratory supercomplex instability and mitochondrial oxidant production, and shed new light on the distinct metabolic consequences of tafazzin-deficiency in the mammalian heart.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.