再発膠芽腫患者に対するブパルリシブとカルボプラチンまたはロムスチンの併用：第Ib/II相、非盲検、多施設、無作為化試験

Buparlisib plus carboplatin or lomustine in patients with recurrent glioblastoma: a phase Ib/II, open-label, multicentre, randomised study.

• Mark Rosenthal
• Paul M Clement
• Mario Campone
• Miguel J Gil-Gil
• John DeGroot
• Olivier Chinot
• Ahmed Idbaih
• Hui Gan
• Jeffrey Raizer
• Patrick Yung Wen
• Estela Pineda
• Valerie Donnet
• David Mills
• Mona El-Hashimy
• Warren Mason

抄録

背景:

神経膠芽腫の再発は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路の活性化と関連している。前臨床試験では、パン-PI3K阻害薬ブパルリシブが神経膠腫モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。

BACKGROUND: Glioblastoma relapse is associated with activation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signalling pathway. In preclinical studies, the pan-PI3K inhibitor buparlisib showed antitumour activity in glioma models.

方法:

本試験は、放射線治療とテモゾロミド標準治療で前治療を受けた再発膠芽腫患者を対象とした2部構成の多施設共同第Ib/II相試験である。患者はブパルリシブ（80mgまたは100mgを1日1回）とカルボプラチン（曲線下面積（AUC）＝5）を3週間ごとに投与されるか、またはブパルリシブ（60mgを1日1回）とロムスチン（100mg/mを6週間ごとに投与）を投与された。主要評価項目は、ブパルリシブとカルボプラチンまたはロムスチンの最大許容用量（MTD）および／または第II相推奨用量を決定することであった。

METHODS: This was a two-part, multicentre, phase Ib/II study in patients with recurrent glioblastoma pretreated with radiotherapy and temozolomide standard of care. Patients received buparlisib (80 mg or 100 mg once daily) plus carboplatin (area under the curve (AUC)=5 every 3 weeks), or buparlisib (60 mg once daily) plus lomustine (100 mg/m every 6 weeks). The primary endpoint was to determine the maximum tolerable dose (MTD) and/or recommended phase II dose of buparlisib plus carboplatin or lomustine.

結果:

2014年2月28日から2016年7月7日までの間に、35人の患者が登録され、ブパルリシブ＋カルボプラチン（n=17；ブパルリシブ（80mg）＋カルボプラチン（n=3；ブパルリシブ（100mg）＋カルボプラチン（n=14））、またはブパルリシブ（60mg）＋ロムスチン（n=18）で治療された。ブパルリシブのMTDは、3週間ごとにAUCを5とし、カルボプラチンとの併用で1日100mgとした。ロムスチンと併用した場合のブパルリシブのMTDは、ベイズロジスティック回帰モデルではMTD基準を満たしていなかったため、決定できませんでした。

RESULTS: Between 28 February 2014 and 7 July 2016, 35 patients were enrolled and treated with buparlisib plus carboplatin (n=17; buparlisib (80 mg) plus carboplatin, n=3; and buparlisib (100 mg) plus carboplatin, n=14), or buparlisib (60 mg) plus lomustine (n=18). The MTD of buparlisib was determined to be 100 mg per day in combination with carboplatin at an AUC of 5 every 3 weeks. The MTD of buparlisib in combination with lomustine could not be determined as it did not satisfy the MTD criteria per the Bayesian logistic regression model.

結論:

ブパルリシブの全体的な安全性プロファイルに変化はなく、本試験では新たな安全性または予期せぬ安全性の所見は報告されていない。両併用療法の予備的評価では、カルボプラチン単剤またはロムスチン単剤の過去のデータと比較して、十分な抗腫瘍活性が示されなかった。

CONCLUSION: The overall safety profile of buparlisib remained unchanged, and no new or unexpected safety findings were reported in this study. Preliminary assessment for both combinations did not demonstrate sufficient antitumour activity compared with historical data on single-agent carboplatin or lomustine.

トライアル登録番号:

NCT01934361。

TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT01934361.

© Author (s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. Published by BMJ on behalf of the European Society for Medical Oncology.