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RET修飾固形癌の精密医療への進展 | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索

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Clin. Cancer Res..2020 Jul;clincanres.1587.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1587.Epub 2020-07-14.

RET修飾固形癌の精密医療への進展

Progresses toward precision medicine in RET-altered solid tumors.

  • Carmen Belli
  • Santosh Anand
  • Justin F Gainor
  • Frédérique Penault-Llorca
  • Vivek Subbiah
  • Alexander Drilon
  • Fabrice André
  • Giuseppe Curigliano
PMID: 32665298 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1587.

抄録

RET遺伝子は多くの生理機能に不可欠な受容体チロシンキナーゼをコードしているが、RETの機能低下は多くの病態に関与している。RETの機能低下突然変異はヒルシュプルング病やCAKUTのような先天性疾患と関連しているが、RETの機能増加突然変異や再配列は、多くの異なる癌における腫瘍の成長や増殖の重要な推進要因となっている。RET変異型(RET+)腫瘍は、これまで抗RET活性を有するマルチキナーゼ阻害剤(MKI)で標的とされてきたが、他のキナーゼ標的をより強力に阻害し、臨床的な活性は限定的であった。標的特異性がなく、その結果として副作用が増加し、減薬や薬剤の中止につながることが、臨床におけるMKIの重大な限界である。新しい選択的RET阻害薬であるselpercatinibとpralsetinibは、初期の臨床試験で有望な活性を示し、奏効率が改善され、より良好な毒性プロファイルを示している。本レビューでは、RETの発がん性活性化とさまざまな種類の腫瘍におけるその役割、RET+腫瘍の臨床的特徴、臨床的に作用する遺伝的RET変化とその診断、RETの非選択的および選択的標的化の利用可能なデータと結果について批判的に論じている。

RET gene encodes a receptor tyrosine kinase essential for many physiological functions but RET-aberrations are involved in many pathologies. While RET loss-of-function mutations are associated with congenital disorders like Hirschsprung disease and CAKUT, RET gain-of-function mutations and rearrangements are critical drivers of tumor growth and proliferation in many different cancers. RET-altered (RET+) tumors have been hitherto targeted with multikinase inhibitors (MKIs) having anti-RET activities, but they inhibit other kinase targets more potently and show limited clinical activities. The lack of target specificity and consequently increased side effects, responsible for dose reduction and drug discontinuation, are critical limitations of MKIs in the clinics. New selective RET inhibitors selpercatinib and pralsetinib are showing promising activities, improved response rates and more favorable toxicity profiles in early clinical trials. This review critically discusses the oncogenic activation of RET and its role in different kinds of tumors, clinical features of RET+ tumors, clinically actionable genetic RET-alterations and their diagnosis, and the available data and results of nonselective and selective targeting of RET.

Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.