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2007年から2017年までのアフガニスタンにおけるPlasmodium vivax抗枯草剤耐性マーカーの多型
Polymorphisms in Plasmodium vivax antifolate resistance markers in Afghanistan between 2007 and 2017.
PMID: 32664924 PMCID: PMC7362531. DOI: 10.1186/s12936-020-03319-0.
抄録
背景:
vivax Plasmodium vivax はアフガニスタンで優勢なPlasmodium種です。国のガイドラインでは、P. vivax マラリアの根治的治療にクロロキンとプリマキン（CQ-PQ）の併用が推奨されています。アルテサン酸塩と抗骨酸塩であるスルファドキシン・ピリメタミン（SP）との併用は、2016年まで非合併性ファルシパルム・マラリアの第一選択治療として行われてきました。SPはfalciparumに対して推奨されてきた治療法であり、vivaxマラリアに対しては推奨されていないが、マラリアのコミュニティベースの管理が行われてきたため、P. vivax寄生虫集団のSPへの曝露はまだかなり広範囲に及んでいた可能性がある。2007年から2017年の間のP. vivaxの抗インフルエンザウイルス剤耐性マーカーの変化を調査した。
BACKGROUND: Plasmodium vivax is the predominant Plasmodium species in Afghanistan. National guidelines recommend the combination of chloroquine and primaquine (CQ-PQ) for radical treatment of P. vivax malaria. Artesunate in combination with the antifolates sulfadoxine-pyrimethamine (SP) has been first-line treatment for uncomplicated falciparum malaria until 2016. Although SP has been the recommended treatment for falciparum and not vivax malaria, exposure of the P. vivax parasite population to SP might still have been quite extensive because of community based management of malaria. The change in the P. vivax antifolate resistance markers between 2007 and 2017 were investigated.
方法:
アフガニスタンのタジキスタン、トルクメニスタン、パキスタンと国境を接する5つのマラリア流行地域（タハール、ファリャブ、ラグマン、ナンガルハール、クナルを含む）で確認されたP. vivax患者から、2007年、2010年、2017年に乾燥した血斑を採取した（n=185）。P. vivaxジヒドロ葉酸還元酵素（pvdhfr I13L、P33L、N50I、F57L、S58R、T61I、S93H、S117N、I173L）のピリメタミン耐性関連変異、およびP. vivaxジヒドロプテロエート合成酵素（pvdhps A383G、A553G）のスルホンアミド耐性関連変異を、セミネステッドPCR、RFLPおよびヌクレオチドシーケンシングを用いて評価した。
METHODS: Dried blood spots were collected (n = 185) from confirmed P. vivax patients in five malaria-endemic areas of Afghanistan bordering Tajikistan, Turkmenistan and Pakistan, including Takhar, Faryab, Laghman, Nangarhar, and Kunar, in 2007, 2010 and 2017. Semi-nested PCR, RFLP and nucleotide sequencing were used to assess the pyrimethamine resistant related mutations in P. vivax dihydrofolate reductase (pvdhfr I13L, P33L, N50I, F57L, S58R, T61I, S93H, S117N, I173L) and the sulfonamide resistance related mutations in P. vivax dihydropteroate synthase (pvdhps A383G, A553G).
結果:
pvdhfrとpvdhpsの変異についてジェノタイピングされた185サンプルでは、11の異なるハプロタイプが観察され、時間の経過とともに進化した。2007年には、野生型のpvdhfrとpvdhpsが全調査地点で最も頻度の高いハプロタイプであった（81％、80/99）。しかし、2017年には、野生型の頻度は36％（21/58；p値≦0.001）に減少し、二重変異pvdhfr・pvdhpsハプロタイプS58RS117N（21％、12/58）、単一pvdhfr変異ハプロタイプS117N（14％、8/58）の頻度が増加した。三重および四重の変異は認められなかった。さらに、位置N50Iのpvdhfr変異（7％、13/185）と新規変異S93H（6％、11/185）が観察された。in silicoタンパク質モデリングと分子ドッキングに基づいて、pvdhfr N50I変異は中程度のピリメタミン結合にしか影響しないが、S93H変異は影響しないと予想される。
RESULTS: In the 185 samples genotyped for pvdhfr and pvdhps mutations, 11 distinct haplotypes were observed, which evolved over time. In 2007, wild type pvdhfr and pvdhps were the most frequent haplotype in all study sites (81%, 80/99). However, in 2017, the frequency of the wild-type was reduced to 36%, (21/58; p value ≤ 0.001), with an increase in frequency of the double mutant pvdhfr and pvdhps haplotype S58RS117N (21%, 12/58), and the single pvdhfr mutant haplotype S117N (14%, 8/58). Triple and quadruple mutations were not found. In addition, pvdhfr mutations at position N50I (7%, 13/185) and the novel mutation S93H (6%, 11/185) were observed. Based on in silico protein modelling and molecular docking, the pvdhfr N50I mutation is expected to affect only moderately pyrimethamine binding, whereas the S93H mutation does not.
結論:
10年の間に、アフガニスタンのP. vivax集団におけるpvdhfrのピリメタミン耐性関連変異の頻度が強く増加しているが、高グレードの耐性を付与する3重および4重の変異は観察されなかった。このことから，調査地域のP. vivax寄生虫集団に対するSPによる薬剤の圧力は比較的低いことが示唆された。新たに同定されたpvdhfr遺伝子の2つの変異がピリメタミン耐性に及ぼす影響については、さらなる調査が必要である。
CONCLUSIONS: In the course of ten years, there has been a strong increase in the frequency pyrimethamine resistance related mutations in pvdhfr in the P. vivax population in Afghanistan, although triple and quadruple mutations conferring high grade resistance were not observed. This suggests relatively low drug pressure from SP on the P. vivax parasite population in the study areas. The impact of two newly identified mutations in the pvdhfr gene on pyrimethamine resistance needs further investigation.