1型糖尿病の症例から得られたエンテロウイルス株に感染した細胞の免疫トランスクリプトーム

Immune Transcriptome of Cells Infected with Enterovirus Strains Obtained from Cases of Type 1 Diabetes.

• Anello Marcello Poma
• Angelo Genoni
• Francesco Broccolo
• Maria Denaro
• Alberto Pugliese
• Fulvio Basolo
• Antonio Toniolo

抄録

インスリン産生膵β細胞のエンテロウイルス（EV）感染は 1 型糖尿病（T1D）と関連しているが，ウイルスが持続的な感染を引き起こし，おそらくβ細胞の自己免疫を誘導するメカニズムについてはほとんど知られていない．ほとんどのタイプのエンテロウイルスに感受性のある細胞株を、T1Dの症例から分離されたEVと、比較のために複製競争力のあるコックスサッキーウイルスB3株に感染させた。免疫関連遺伝子の転写とサイトカインの分泌を感染細胞と非感染細胞で評価した。急性感染細胞では、I型インターフェロン（IFN）経路の転写が保存されていること、および , および , の転写・分泌が亢進していることが示された。一方，糖尿病患者から得られた欠損EV株による感染では，IFN経路とほとんどのサイトカインの転写が抑制され，IL18とIL32の発現が増強された． IL18とIL32は，自己免疫性糖尿病における病原体として知られている．このように、糖尿病由来のEV株に感染したAV3細胞のサイトカインプロファイルは、T1Dの初期段階の患者で観察されたものと密接に一致している。我々の結果と臨床的に検証された情報との一致は、1型糖尿病患者で観察される免疫の変化は、ほとんど気づかれないウイルス感染によるものであるという仮説を補強するものである。

Enterovirus (EV) infection of insulin-producing pancreatic beta cells is associated with type 1 diabetes (T1D), but little is known about the mechanisms that lead the virus to cause a persistent infection and, possibly, to induce beta cell autoimmunity. A cell line susceptible to most enterovirus types was infected with EV isolates from cases of T1D and, for comparison, with a replication-competent strain of coxsackievirus B3. The transcription of immune-related genes and secretion of cytokines was evaluated in infected vs. uninfected cells. Acutely infected cells showed the preserved transcription of type I interferon (IFN) pathways and the enhanced transcription/secretion of , and . On the other hand, infection by defective EV strains obtained from diabetic subjects suppressed IFN pathways and the transcription of most cytokines, while enhancing the expression of , and . IL18 and IL32 are known for their pathogenic role in autoimmune diabetes. Thus, the cytokine profile of AV3 cells infected by diabetes-derived EV strains closely matches that observed in patients at the early stages of T1D. The concordance of our results with clinically verified information reinforces the hypothesis that the immune changes observed in type 1 diabetic patients are due to a hardly noticeable virus infection.