肝臓病におけるフェロプトーシス。概要

Ferroptosis in Liver Diseases: An Overview.

• Martina Maria Capelletti
• Hana Manceau
• Hervé Puy
• Katell Peoc'h

抄録

フェロプトーシスは、細胞内過酸化脂質の蓄積と酸化還元の不均衡によって特徴づけられる鉄依存性の細胞死の形態である。フェロプトーシスは、他の細胞死パターンと比較すると、特異的な生物学的および形態学的特徴を示す。グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）による過酸化脂質修復活性の喪失、酸化還元活性鉄の存在、多価不飽和脂肪酸（PUFA）を含むリン脂質の酸化は、強直症の特徴的なフィンガープリントと考えられています。アミノ酸や鉄の代謝、フェリチノファジー、細胞接着、p53、Keap1/Nrf2、リン脂質の生合成など、いくつかの経路がフェロプトーシスの感受性を修飾する可能性があります。これまで数十年にわたり、急性腎障害、癌、虚血再灌流障害、心血管疾患、神経変性疾患、肝疾患などの様々な疾患がフェロプトーシスと関連してきた。本総説では、フェロプトーシスの主な生物学的・生化学的メカニズムを網羅的に解析し、誘導剤・阻害剤として使用されている化学物質を概観した。次に、フェロプトーシスが急性または慢性の肝疾患のスペクトルにどのように寄与しているかを報告する。最後に、原発性肝癌の最も一般的な形態である肝細胞癌に対する治療アプローチとしてのフェロプトーシスの使用について論じる。

Ferroptosis is an iron-dependent form of cell death characterized by intracellular lipid peroxide accumulation and redox imbalance. Ferroptosis shows specific biological and morphological features when compared to the other cell death patterns. The loss of lipid peroxide repair activity by glutathione peroxidase 4 (GPX4), the presence of redox-active iron and the oxidation of polyunsaturated fatty acid (PUFA)-containing phospholipids are considered as distinct fingerprints of ferroptosis. Several pathways, including amino acid and iron metabolism, ferritinophagy, cell adhesion, p53, Keap1/Nrf2 and phospholipid biosynthesis, can modify susceptibility to ferroptosis. Through the decades, various diseases, including acute kidney injury; cancer; ischemia-reperfusion injury; and cardiovascular, neurodegenerative and hepatic disorders, have been associated with ferroptosis. In this review, we provide a comprehensive analysis of the main biological and biochemical mechanisms of ferroptosis and an overview of chemicals used as inducers and inhibitors. Then, we report the contribution of ferroptosis to the spectrum of liver diseases, acute or chronic. Finally, we discuss the use of ferroptosis as a therapeutic approach against hepatocellular carcinoma, the most common form of primary liver cancer.