中皮腫におけるSRCファミリーキナーゼの標的化。アップグレードの時が来た

Targeting SRC Family Kinases in Mesothelioma: Time to Upgrade.

• Paola Indovina
• Iris Maria Forte
• Francesca Pentimalli
• Antonio Giordano

抄録

悪性中皮腫（MM）は、主にアスベストへの暴露によって引き起こされる致死的な腫瘍である。残念ながら、現在の治療法ではその自然経過を大きく変えることができず、大多数の患者の予後は不良である。非受容体チロシンキナーゼSRCおよび他のSRCファミリーキナーゼ（SFK）メンバーは、MMを含む多くの癌タイプで頻繁に過剰活性化されている。いくつかの研究により、SFKはMM細胞の増殖、生存、運動性、浸潤の根底にあり、複数の発がん経路に影響を与えていることが示唆されています。SFK阻害薬は、一貫して、前臨床レベルでMMの癌性の特徴を効果的に抑制しています。SFKを標的とするマルチキナーゼ阻害薬であるダサチニブもまた、切除不能MM患者のセカンドライン治療薬として、あるいは最近では切除可能MM患者のネオアジュバント薬として臨床試験で評価されています。ここでは、SFKがMMの進行に関与している分子メカニズムの概要を示し、SFK阻害薬の臨床応用をより成功させるための戦略を議論する。我々の目的は、より良いデザインの前臨床試験および臨床試験において、これらの薬剤についての議論を促進し、さらに検討を深めることであり、強力な抗腫瘍薬の別のクラスを最大限に活用することである。

Malignant mesothelioma (MM) is a deadly tumor mainly caused by exposure to asbestos. Unfortunately, no current treatment is able to change significantly the natural history of the disease, which has a poor prognosis in the majority of patients. The non-receptor tyrosine kinase SRC and other SRC family kinase (SFK) members are frequently hyperactivated in many cancer types, including MM. Several works have indeed suggested that SFKs underlie MM cell proliferation, survival, motility, and invasion, overall affecting multiple oncogenic pathways. Consistently, SFK inhibitors effectively counteracted MM cancerous features at the preclinical level. Dasatinib, a multi-kinase inhibitor targeting SFKs, was also assessed in clinical trials either as second-line treatment for patients with unresectable MM or, more recently, as a neoadjuvant agent in patients with resectable MM. Here, we provide an overview of the molecular mechanisms implicating SFKs in MM progression and discuss possible strategies for a more successful clinical application of SFK inhibitors. Our aim is to stimulate discussion and further consideration of these agents in better designed preclinical and clinical studies to make the most of another class of powerful antitumoral drugs, which too often are lost in translation when applied to MM.