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グローバルCndp1ノックアウトにより、マウスの腎内カルノシンおよびアンセリン濃度が年齢および性別に応じて選択的に増加することを明らかにした
A Global Cndp1-Knock-Out Selectively Increases Renal Carnosine and Anserine Concentrations in an Age- and Gender-Specific Manner in Mice.
PMID: 32664451 DOI: 10.3390/ijms21144887.
抄録
カルノシナーゼ1（CN1）は遺伝子によってコードされ、カルノシンとアンセリンという2つの天然ヒスチジン含有ジペプチドを分解する。in vitroおよびin vivoでの研究では、カルノシンおよびアンセリンが反応性代謝物の蓄積による長期的な後遺症（例えば、糖尿病など）に対する保護作用を示唆している。我々は、11週齢と55週齢のノックアウトマウス（-KO）とリッターマッチした野生型（WT）を用いて、CN1の代謝への影響を調べた。その結果、腎内のカルノシンとアンセリンの濃度は、腎皮質に最も多く存在していたが、他のすべての臓器と血清中では変化していなかった。腎酸化/還元グルタチオン濃度、腎形態および機能に変化はなかった。KOマウスでは、11週目には腎アスパラギン、セリン、グルタミン濃度が、55週目には腎アルギニン濃度が低下した。腎熱ショック蛋白70()のmRNAはWTマウスでは年齢とともに減少したが、-KOマウスでは減少せず、転写因子熱ショック因子1は55週齢のKOマウスで高値を示した。空腹時血糖濃度はWTマウスでは年齢とともに低下したが、KOマウスでは変化しなかった。腹腔内インスリンに対する血糖反応は性差はあったが、遺伝子型依存性はなく、腹腔内グルコース注射に対する反応はすべての群で同様であった。グローバルな-KOは、選択的に、年齢および性別に特異的に、腎カルノシンおよびアンセリン濃度を増加させ、腎アミノ酸およびHSP70プロファイルを変化させ、全身のグルコースホメオスタシスを修飾する。CN1 の調節により、腎内の天然に存在するカルノシンとアンセリンの濃度を増加させることは、糖尿病性腎症などの慢性腎臓病の緩和や予防のための有望な治療法であると考えられます。
Carnosinase 1 (CN1) is encoded by the gene and degrades carnosine and anserine, two natural histidine-containing dipeptides. In vitro and in vivo studies suggest carnosine- and anserine-mediated protection against long-term sequelae of reactive metabolites accumulating, e.g., in diabetes mellitus. We have characterized the metabolic impact of CN1 in 11- and 55-week-old -knockout (-KO) mice and litter-matched wildtypes (WT). In -KO mice, renal carnosine and anserine concentrations were gender-specifically increased 2- to 9-fold, respectively in the kidney and both most abundant in the renal cortex, but remained unchanged in all other organs and in serum. Renal oxidized/reduced glutathione concentrations, renal morphology and function were unaltered. In -KO mice at week 11, renal asparagine, serine and glutamine levels and at week 55, renal arginine concentration were reduced. Renal heat-shock-protein 70 () mRNA declined with age in WT but not in -KO mice, transcription factor heat-shock-factor 1 was higher in 55-week-old KO mice. Fasting blood glucose concentrations decreased with age in WT mice, but were unchanged in mice. Blood glucose response to intraperitoneal insulin was gender- but not genotype-dependent, the response to intraperitoneal glucose injection was similar in all groups. A global -KO selectively, age- and gender-specifically, increases renal carnosine and anserine concentrations, alters renal amino acid- and HSP70 profile and modifies systemic glucose homeostasis. Increase of the natural occurring carnosine and anserine levels in the kidney by modulation of CN1 represents a promising therapeutic approach to mitigate or prevent chronic kidney diseases such as diabetic nephropathy.