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プロテオミクス手法を用いた白血病原性NUP98-HOXA9とSET-NUP214融合タンパク質の相互作用を明らかにしました
Disclosing the Interactome of Leukemogenic NUP98-HOXA9 and SET-NUP214 Fusion Proteins Using a Proteomic Approach.
PMID: 32664447 DOI: 10.3390/cells9071666.
抄録
癌遺伝子と細胞タンパク質との相互作用は、細胞の形質転換の主要な決定因子である。NUP98-HOXA9およびSET-NUP214キメラは、急性白血病の再発染色体転座に由来する。機能的には、この2つの融合タンパク質は核輸出を阻害し、エピジェネティックな調節因子と相互作用します。NUP98-HOXA9とSET-NUP214の完全な相互作用は現在のところ不明である。我々は、NUP98-HOXA9とSET-NUP214の環境のランドスケープを研究するために、近接依存ビオチン同定（BioID）を使用した。我々の結果は、両方の融合タンパク質が、翻訳関連タンパク質とRNA処理の主要な調節因子と相互作用し、両方のキメラが腫瘍抑制因子p53の転写プログラムを摂動することを示唆している。他の細胞プロセスは、特定の融合タンパク質によって明確に影響を受けるようである。NUP98-HOXA9は、Wnt、MAPK、エストロゲン受容体（ER）シグナル伝達経路や細胞骨格に影響を与え、後者は核輸出受容体CRM1との相互作用によるものと考えられる。 逆に、ミトコンドリアタンパク質や代謝調節因子はSET-NUP214近位インタラクトームに有意に多く存在している。本研究は、核酸ポリン融合タンパク質の作用機序に関する新たな手がかりを提供するものであり、核酸ポリン関連白血病治療のための新たな薬剤標的の探索に特に有用であると考えられる。
The interaction of oncogenes with cellular proteins is a major determinant of cellular transformation. The NUP98-HOXA9 and SET-NUP214 chimeras result from recurrent chromosomal translocations in acute leukemia. Functionally, the two fusion proteins inhibit nuclear export and interact with epigenetic regulators. The full interactome of NUP98-HOXA9 and SET-NUP214 is currently unknown. We used proximity-dependent biotin identification (BioID) to study the landscape of the NUP98-HOXA9 and SET-NUP214 environments. Our results suggest that both fusion proteins interact with major regulators of RNA processing, with translation-associated proteins, and that both chimeras perturb the transcriptional program of the tumor suppressor p53. Other cellular processes appear to be distinctively affected by the particular fusion protein. NUP98-HOXA9 likely perturbs Wnt, MAPK, and estrogen receptor (ER) signaling pathways, as well as the cytoskeleton, the latter likely due to its interaction with the nuclear export receptor CRM1. Conversely, mitochondrial proteins and metabolic regulators are significantly overrepresented in the SET-NUP214 proximal interactome. Our study provides new clues on the mechanistic actions of nucleoporin fusion proteins and might be of particular relevance in the search for new druggable targets for the treatment of nucleoporin-related leukemia.