c-MYC-An-Intrinsically Disordered Systemの分子動力学シミュレーションの最適化

Optimization of Molecular Dynamics Simulations of c-MYC-An Intrinsically Disordered System.

• Sandra S Sullivan
• Robert O J Weinzierl

抄録

細胞内の主要な制御イベントに関与するタンパク質の多くは、従来の構造/機能の解剖では容易に理解できないような、広範囲に及ぶ本質的に無秩序な領域を含んでいます。c-MYCは細胞の増殖とアポトーシスの制御に重要な役割を果たしており、一次配列の70%以上が無秩序である。そのため、二次構造、三次構造の範囲を明らかにする計算科学的アプローチは、このようなタンパク質を研究する唯一の現実的な機会を提供するものである。ここでは、c-MYCのN末端88アミノ酸について、分子動力学シミュレーションに用いた力場と水モデルの実験結果を紹介する。シミュレーションデータと実験で得られた二次構造との比較から、暗黙の溶媒和法が非常に整合的であることが明らかになった。この結果は、c-MYCの構造ダイナミクスについての洞察を与え、将来の実験的アプローチの指針となるだろう。ここで述べた軌道解析のためのプロトコルは、本質的に無秩序なタンパク質の様々な計算シミュレーションの解析に適用可能である。

Many of the proteins involved in key cellular regulatory events contain extensive intrinsically disordered regions that are not readily amenable to conventional structure/function dissection. The oncoprotein c-MYC plays a key role in controlling cell proliferation and apoptosis and more than 70% of the primary sequence is disordered. Computational approaches that shed light on the range of secondary and tertiary structural conformations therefore provide the only realistic chance to study such proteins. Here, we describe the results of several tests of force fields and water models employed in molecular dynamics simulations for the N-terminal 88 amino acids of c-MYC. Comparisons of the simulation data with experimental secondary structure assignments obtained by NMR establish a particular implicit solvation approach as highly congruent. The results provide insights into the structural dynamics of c-MYC, which will be useful for guiding future experimental approaches. The protocols for trajectory analysis described here will be applicable for the analysis of a variety of computational simulations of intrinsically disordered proteins.