羊膜内シルデナフィル治療は、肺の成長を促進し、先天性横隔膜ヘルニアの実験モデルで血管リモデリングを減衰させる

Intra-Amniotic Sildenafil Treatment Promotes Lung Growth and Attenuates Vascular Remodeling in an Experimental Model of Congenital Diaphragmatic Hernia.

• Frances Okolo
• GuangFeng Zhang
• Julie Rhodes
• George K Gittes
• Douglas A Potoka

抄録

背景:

先天性横隔膜ヘルニア（CDH）では、肺の発育不良が肺の低形成と肺血管系の減衰と筋力低下をもたらし、出生後の死亡率に大きな影響を与えている。我々は、胚性肺血流の欠損がCDHにおける肺の発育不良に寄与しているという仮説を立て、胚性肺血流の増強によって改善される可能性がある。

BACKGROUND: Defective lung development resulting in lung hypoplasia and an attenuated and hypermuscularized pulmonary vasculature contributes to significant postnatal mortality in congenital diaphragmatic hernia (CDH). We hypothesize that deficient embryonic pulmonary blood flow contributes to defective lung development in CDH, which may therefore be ameliorated via enhancement of embryonic pulmonary blood flow.

方法:

CDHのマウスニトロフェンモデルを用いて、FITC標識トマトレクチンの胎内注入とカラーフロードップラー超音波による胚性肺血流の測定を行った。ニトロフェンモデルにおける生存、肺成長、および血管形態に対するシルデナフィルによる胎内投与の効果を決定した。

METHODS: The mouse nitrofen model of CDH was utilized to measure embryonic pulmonary blood flow by in utero intracardiac injection of FITC-labeled tomato lectin and color-flow Doppler ultrasound. The effect of prenatal intra-amniotic treatment with sildenafil on survival, lung growth, and vascular morphology in the nitrofen model was determined.

結果:

ニトロフェン処理した胚は、対照と比較して肺周辺部の血流低下を示し、シルデナフィルの産生内投与は胚の肺血流を有意に改善した。ニトロフェン単独の場合と同様に、ニトロフェン処理後に分娩された仔は呼吸困難を示し、デキストロースコントロールの羊膜内注射では6時間以上生存したことはなかった。胚発生日(E)10.5日目に羊膜内シルデナフィルを投与すると、ニトロフェン処理したP0の肺は対照群と比較して左葉重量が増加し、小肺動脈壁の筋肉化が減少し、気道の分岐が複雑になった。E15.5で後に羊膜内シルデナフィル処理はまた、ニトロフェン処理胚の血管リモデリングの改善生存、肺の成長、および減衰をもたらした。

RESULTS: Nitrofen-treated embryos exhibited decreased blood flow in the lung periphery compared to controls, and intra-amniotic sildenafil significantly improved embryonic pulmonary blood flow. Similar to nitrofen alone, pups delivered after nitrofen treatment and intra-amniotic injection of dextrose control exhibited respiratory distress and never survived beyond 6 h. Intra-amniotic sildenafil ameliorated respiratory distress in nitrofen-treated pups and improved postnatal survival to 82%. Following intra-amniotic sildenafil treatment at embryonic day (E)10.5, nitrofen-treated P0 lungs were larger with increased left lobe weight, reduced small pulmonary arterial wall muscularization, and increased airway branching complexity compared to controls. Intra-amniotic sildenafil treatment later at E15.5 also resulted in improved survival, lung growth, and attenuation of vascular remodeling in nitrofen-treated embryos.

結論:

胚性肺血流の欠損は、CDHにおける肺の発育不全に寄与する可能性がある。羊膜内シルデナフィルを介した胚性肺血流の増強は肺の成長と肺血管リモデリングの抑制につながり、CDHの治療の可能性があると考えられます。

CONCLUSIONS: Defective embryonic pulmonary blood flow may contribute to lung maldevelopment in CDH. Enhancement of embryonic pulmonary blood flow via intra-amniotic sildenafil results in lung growth and attenuation of pulmonary vascular remodeling and may have therapeutic potential for CDH.

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