ジアリール尿素誘導体の合成と生物学的評価：de novo構造に基づくリード最適化アプローチを用いた抗がん剤候補として設計されたジアリール尿素誘導体の合成と生物学的評価

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Eur J Med Chem.2020 Jun;201:112461. S0223-5234(20)30432-3. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112461.Epub 2020-06-24.

ジアリール尿素誘導体の合成と生物学的評価：de novo構造に基づくリード最適化アプローチを用いた抗がん剤候補として設計されたジアリール尿素誘導体の合成と生物学的評価

Synthesis and biological evaluation of diaryl urea derivatives designed as potential anticarcinoma agents using de novo structure-based lead optimization approach.

Fereshteh Azimian
Maryam Hamzeh-Mivehroud
Javid Shahbazi Mojarrad
Salar Hemmati
Siavoush Dastmalchi

PMID: 32663641 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112461.

抄録

VEGFR2 および Raf/MEK/ERK のマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を開発するために、ソラフェニブをベースとした新規化合物を設計、合成し、生物学的評価を行った。デノボデザイン法を用いて、新規リガンドのライブラリーを作成し、展開した。VEGFR2に対するin silico結合親和性、合成可能性、薬物類似性を考慮して、設計されたリガンドのいくつかを合成し、2つの癌細胞株（HT-29とA549）に対するインビトロ抗増殖活性のスクリーニングを行った。その結果、4つの化合物（13a, 14a, 14l, 15b）は、HT-29細胞に対して、ソラフェニブ（IC=17.28μM）と比較して、より強い抗増殖活性を示した（IC値はそれぞれ13.27, 6.62, 12.74, 3.38μM）。特に、化合物15bは最も高い活性を示し、HT-29のアポトーシスを誘導し、細胞内活性酸素量を増加させ、G0/G1期の細胞周期を停止させ、アポトーシスおよび細胞周期関連タンパク質の発現に影響を与えた。15b化合物は、Raf/MEK/ERK経路を効果的に遮断し、VEGFR2のリン酸化を抑制することができる。分子ドッキングにより、15bはVEGFR2受容体の活性部位によく結合することが明らかになった。これらの結果から、15bは新規抗がん剤の開発に向けた研究が期待できる化合物であると考えられる。

To develop inhibitors blocking VEGFR2 and the Raf/MEK/ERK mitogen-activated protein kinase signaling pathway new compounds based on sorafenib were designed, synthesized and biologically evaluated. Using de novo design method, a library of new ligands was generated and expanded. Considering in silico binding affinity towards VEGFR2, synthetic feasibility, and drug-likeness property, some of the designed ligands were selected for synthesis and screening for their in vitro antiproliferative activities against two cancer cell lines (HT-29 and A549). Four compounds (13a, 14a, 14l and 15b) exhibited stronger antiproliferative activity (with IC values of 13.27, 6.62, 12.74, 3.38 μM, respectively) against HT-29 cells compared to that of the positive reference drug sorafenib (IC = 17.28 μM). Notably, compound 15b demonstrated the highest activity, and in particular, it induced HT-29 apoptosis, increased intracellular reactive oxygen species level, arrested cell cycle at G0/G1 phase, and influenced the expression of apoptosis- and cell cycle-related proteins. 15b compound can effectively block the Raf/MEK/ERK pathway and inhibit VEGFR2 phosphorylation. Molecular docking revealed that 15b can bind well to the active site of VEGFR2 receptor. Collectively, 15b may be considered as a promising compound amenable for further investigation for the development of new anticancer agents.