結核治療における吸入大量投与用リファンピシンの多剤型に関する研究

A study on polymorphic forms of rifampicin for inhaled high dose delivery in tuberculosis treatment.

• Prakash Khadka
• Philip C Hill
• Boya Zhang
• Rajesh Katare
• Jack Dummer
• Shyamal C Das

抄録

リファンピシンは、現在、結核（TB）に対する長期にわたる多剤併用レジメンの一部として経口的に使用されている第一選択薬であり、非常に有効性の高い薬剤である。結核治療の効果的なアプローチとして吸入療法の可能性があるにもかかわらず、リファンピシンの吸入製剤はまだ臨床使用のために開発されていない。そのためには、溶解性、溶解性、エアロゾル化、安定性、バイオアベイラビリティなどの重要な特性を制御するリファンピシンの固体特性を評価する必要がある。本研究では，結晶化技術と噴霧乾燥を用いて吸入可能なリファンピシン製剤を調製した。噴霧乾燥によりリファンピシンの非晶質製剤が得られ、一方、結晶化により二水和物および五水和物製剤が得られた。これらの粉末は、異なる相対湿度条件で3ヶ月間保存した場合の固相特性、in vitroエアロゾル化およびエアロゾル化安定性について評価した。すべての配合物は、平均粒子径が3.8μmより小さく、微粒子分率(FPF)が58.0%より高かった。非晶質および結晶性二水和物製剤は3ヶ月間保存してもエアロゾル化パラメータ（放出線量およびFPF）に変化は見られなかった。また，非晶質および五水和物製剤は，保存時に酸化分解を受け，製剤中の薬物含有量が減少することが認められた。調製した製剤の中では、リファンピシン二水和物製剤が3ヶ月間の保存で最も劣化が少なかった。本研究で調製した吸入可能なリファンピシン製剤は，賦形剤を含まないことから，結核の効果的な治療のために多量のリファンピシンを吸入乾燥粉末として肺に送達する可能性があると考えられた。

Rifampicin is a first-line, highly effective drug currently used orally as a part of a lengthy multi-drug regimen against tuberculosis (TB). Despite the potential of inhaled therapy as an effective approach for TB treatment, an inhalable formulation of rifampicin has not yet been developed for clinical use. In order to do so, it is necessary to evaluate its solid-state properties, which regulate important characteristics like solubility, dissolution, aerosolization, stability and bioavailability. In this study, a crystallization technique and spray drying were used to prepare inhalable rifampicin formulations. Spray drying yielded amorphous formulation of rifampicin while crystalline dihydrate and pentahydrate formulations were obtained by crystallization. The powders were evaluated for their solid-state properties, in vitro aerosolization and aerosolization stability for three months when stored at different relative humidity conditions. All formulations had a mean particle size smaller than 3.8 µm and had a fine particle fraction (FPF) higher than 58.0%. Amorphous and crystalline dihydrate formulations showed no change in aerosolization parameters (emitted dose and FPF) upon storage for three months. The amorphous and pentahydrate formulations were found to undergo oxidative degradation upon storage, and a decrease in their drug content was observed. Among the formulations prepared, rifampicin dihydrate formulation showed the least degradation over the three months period. The inhalable rifampicin formulations prepared in this study, being excipient free, have the potential to be delivered as inhaled dry powder high-dose rifampicin to the lungs for effective treatment of TB.

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