胎内カフェイン暴露に起因する多世代メス子孫の関節損傷は、TGFβシグナル伝達経路のH3K9脱アセチル化と相関している

Articular damages in multi-generational female offspring due to prenatal caffeine exposure correlates with H3K9 deacetylation of TGFβ signaling pathway.

• Zhe Zhao
• Jun Qin
• Linguo Pei
• Zheng He
• Hanwen Luo
• Jacques Magdalou
• Liaobin Chen
• Hui Wang

抄録

妊娠中の逆環境は、子宮内での母体のグルココルチコイド過剰分泌につながる可能性があり、その後、子宮内成長遅延（IUGR）と軟骨の発達のプログラムの変化を誘発する可能性があります。トランスフォーミング成長因子β（TGFβ）シグナル伝達経路は、軟骨形成、軟骨の成長、発達、成熟、表現型維持に重要な役割を果たしています。これまでの研究では、出生前のカフェイン曝露（PCE）により、胎児の関節軟骨が損傷を受けることが示されていましたが、このような変化が胎児の関節軟骨に伝わるかどうかは不明でした。しかし、この変化が多世代に伝わるかどうかはまだ不明でした。この研究では、妊娠中のウィスターラットは、生理食塩水またはカフェイン（120 mg/kg、i.g.）のいずれかを 1 日 1 回妊娠 9 日目から 20 日目（GD9-20）まで受けました。雌の子孫は正常な雄ラットと交配し、次の世代を生成した。後続のＦ１〜Ｆ３雌子孫の関節軟骨を得た。H3K9アセチル化およびTGFβシグナル伝達経路の発現を検出した；軟骨マトリックスの含有量を検出した。その結果、PCEはH3K9アセチル化とTGFβシグナル伝達経路の発現を減少させ、その後、F1、F2、F3世代で細胞外マトリックスを減少させることが示された。また、コルチコステロンはTGFβシグナル伝達経路のH3K9脱アセチル化を誘導し、TGFβシグナル伝達経路と細胞外マトリックスの発現を抑制した。全体的な結果から、PCE は雌ラットの多世代の関節軟骨損傷を誘発し、これは母体の高グルココルチコイド誘発性 H3K9 低アセチル化 TGFβシグナル伝達経路と部分的に関連していることが明らかになった。

dverse environment during pregnancy could lead to maternal glucocorticoid overexposure in utero, and then induce the intrauterine growth retardation (IUGR) and the programmed change in cartilage development. The transforming growth factor β (TGFβ) signaling pathway plays a crucial role in the process of chondrogenesis, cartilage growth, development, maturation, and phenotype maintenance. Our previous results had shown that prenatal caffeine exposure (PCE) could result in the damaged articular cartilage in offspring rats. However, whether this change could transmit to multiple generations was still unknown. In this study, pregnant Wistar rats received either saline or caffeine (120 mg/kg, i.g.) once daily from gestational day 9 to 20 (GD9-20). The female offspring mated with normal male rats to generate the following generations. We obtained the articular cartilages in subsequent F1 to F3 female offspring. The H3K9 acetylation and expression of the TGFβ signaling pathway were detected; the content of the cartilage matrix was detected. The results showed that PCE reduced the H3K9 acetylation and the expression of the TGFβ signaling pathway, then reduced the extracellular matrix in F1, F2, and F3 generations. In vitro, corticosterone could induce the H3K9 deacetylation of the TGFβ signaling pathway, thus inhibiting the expression of the TGFβ signaling pathway and extracellular matrix. The overall results revealed that PCE induced a multi-generational damaged articular cartilage in female offspring rats, which was partially related to the maternal high glucocorticoid-induced H3K9 hypoacetylation of TGFβ signaling pathway.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.