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強力な抗ライシュマニア活性を有する8-ヒドロキシナフチリジンの同定と最適化。初期SARと活性の評価
Identification and optimisation of a series of 8-hydroxy naphthyridines with potent antileishmanial activity: Initial SAR and assessment of activity.
PMID: 32663005 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00705.
抄録
内臓リーシュマニア症（VL）は、年間約26,000～65,000人が死亡する寄生虫感染症です。現在使用されている治療法は、毒性、有効性のばらつき、不適切な投与法などの問題があります。新しい治療法の必要性が急務となっており、Drugs for Neglected Diseases（DNDi）、グラクソ・スミスクライン（GSK）、ダンディー大学の共同研究が行われています。8-ヒドロキシナフチリジンが出発点として同定され、初期の化合物はVLのマウスモデルで弱い有効性を示したが、グルクロン酸化によって阻害された。この問題に対処するための努力により、プロファイルが改善された化合物が開発されましたが、これらの化合物は忍容性に劣っていました。作用機序（MoA）の調査により、活性は2価の金属カチオンの隔離によって駆動されることが示されたが、これは忍容性の低さを助長する可能性が高いメカニズムであると考えられる。このことから、表現型的に活性の高いシリーズについては、早期に作用機序と薬物動態を調査することが重要であることが明らかになった。
Visceral leishmaniasis (VL) is a parasitic infection that results in approximately 26,000 - 65,000 deaths annually. The available treatments are hampered by issues such as toxicity, variable efficacy and unsuitable dosing options. The need for new treatments is urgent and led to a collaboration between the Drugs for Neglected Diseases (DNDi), GlaxoSmithKline (GSK) and the University of Dundee. An 8-hydroxynaphthyridine was identified as a start point and an early compound demonstrated weak efficacy in a mouse model of VL but was hampered by glucuronidation. Efforts to address this led to the development of compounds with improved profiles, but these were poorly tolerated . Investigation of the mode of action (MoA) demonstrated that activity was driven by sequestration of divalent metal cations, a mechanism which was likely to drive the poor tolerability. This highlights the importance of investigating MoA and pharmacokinetics at an early stage for phenotypically active series.