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エプレレノンによる急性防御反応の調節は、ウイルス性心筋炎における心疾患の進行を防ぐ
Modulation of the acute defence reaction by eplerenone prevents cardiac disease progression in viral myocarditis.
PMID: 32662949 DOI: 10.1002/ehf2.12887.
抄録
AIMS:
ウイルス性心筋炎における左室（LV）機能障害は、心筋の炎症と線維化に起因し、急性および長期の心臓障害を誘発する。介入は確立されていない。炎症、線維化、アルドステロン、細胞外マトリックス調節との関連に基づいて、我々は、持続性コックスサッキーウイルスB3（CVB3）誘発性心筋炎のマウスモデルにおいて、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）エプレレノンによる早期介入が心筋リモデリングに及ぼす影響を調べることを目的とした。
AIMS: Left ventricular (LV) dysfunction in viral myocarditis is attributed to myocardial inflammation and fibrosis, inducing acute and long-time cardiac damage. Interventions are not established. On the basis of the link between inflammation, fibrosis, aldosterone, and extracellular matrix regulation, we aimed to investigate the effect of an early intervention with the mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) eplerenone on cardiac remodelling in a murine model of persistent coxsackievirus B3 (CVB3)-induced myocarditis.
方法と結果:
SWR/JマウスをCVB3（Nancy株）の5×10プラーク形成単位に感染させ、1日目からエプレレノン（200mg/kg体重）またはプラセボを毎日投与した。感染後8日目または28日目にマウスを血行動態学的に特徴づけ、免疫組織学的および分子生物学的解析のために犠牲にした。エプレレノンはCVB3負荷に影響を与えなかった。8日目の時点ですでに、エプレレノン投与マウスと未投与マウスでは、LV細胞間接着分子1の発現、単球/マクロファージの存在、酸化ストレス、アポトーシスがそれぞれ1.8倍（P<0.05）、1.4倍（P<0.05）、3.2倍（P<0.01）、2.1倍（P<0.001）減少していた。インビトロでは、エプレレノンはCVB3誘発性心筋細胞の酸化ストレスとアポトーシスを1.4倍（P<0.01）、1.2倍（P<0.01）減少させた。さらに、エプレレノン処理した心筋細胞と未処理のCVB3感染HL-1心筋細胞の培地で培養した心筋線維芽細胞では、コラーゲン産生が1.1倍(P<0.05)減少した。これらの改善はin vivoでは心筋線維化の予防となり、8日目と28日目のエプレレノン投与マウスと未投与マウスのLVにおけるコラーゲン含量がそれぞれ1.4倍（P<0.01）と2.1倍（P<0.001）減少したことが示された。この結果，LVの収縮末期容積および拡張末期容積の減少，LV収縮力（dP/dt ）およびLV弛緩（dP/dt ）の増加がそれぞれ示されるように，LVの寸法および機能の早期および長期的な改善がみられた（P<0.05）．
METHODS AND RESULTS: SWR/J mice were infected with 5 × 10 plaque-forming units of CVB3 (Nancy strain) and daily treated either with eplerenone (200 mg/kg body weight) or with placebo starting from Day 1. At Day 8 or 28 post infection, mice were haemodynamically characterized and subsequently sacrificed for immunohistological and molecular biology analyses. Eplerenone did not influence CVB3 load. Already at Day 8, 1.8-fold (P < 0.05), 1.4-fold (P < 0.05), 3.2-fold (P < 0.01), and 2.1-fold (P < 0.001) reduction in LV intercellular adhesion molecule 1 expression, presence of monocytes/macrophages, oxidative stress, and apoptosis, respectively, was observed in eplerenone-treated vs. untreated CVB3-infected mice. In vitro, eplerenone led to 1.4-fold (P < 0.01) and 1.2-fold (P < 0.01) less CVB3-induced cardiomyocyte oxidative stress and apoptosis. Furthermore, collagen production was 1.1-fold (P < 0.05) decreased in cardiac fibroblasts cultured with medium of eplerenone-treated vs. untreated CVB3-infected HL-1 cardiomyocytes. These ameliorations were in vivo translated into prevention of cardiac fibrosis, as shown by 1.4-fold (P < 0.01) and 2.1-fold (P < 0.001) lower collagen content in the LV of eplerenone-treated vs. untreated CVB3-infected mice at Days 8 and 28, respectively. This resulted in an early and long-lasting improvement of LV dimension and function, as indicated by reduced LV end-systolic volume and end-diastolic volume, and an increase in LV contractility (dP/dt ) and LV relaxation (dP/dt ), respectively (P < 0.05).
結論:
MRAエプレレノンによる早期介入は、実験的CVB3誘発性心筋炎において、ウイルス負荷を悪化させることなく、急性宿主および防御反応を調節し、心疾患の進行を予防することができた。以上の結果から、ウイルス性心筋炎の治療は、炎症誘発性心筋機能障害の発症前であっても、可能な限り早期に開始すべきであることが示唆された。このことは、コロナウイルス感染症19型の治療にも影響を及ぼす可能性がある。
CONCLUSIONS: Early intervention with the MRA eplerenone modulates the acute host and defence reaction and prevents cardiac disease progression in experimental CVB3-induced myocarditis without aggravation of viral load. The findings advocate for an initiation of therapy of viral myocarditis as early as possible, even before the onset of inflammation-induced myocardial dysfunction. This may also have implications for coronavirus disease-19 therapy.
© 2020 The Authors. ESC Heart Failure published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of the European Society of Cardiology.