膜貫通型TNFは、ヒトの脊椎関節炎を思わせる骨増殖性関節炎症を促進する

Transmembrane TNF drives osteoproliferative joint inflammation reminiscent of human spondyloarthritis.

• Merlijn H Kaaij
• Melissa N van Tok
• Iris C Blijdorp
• Carmen A Ambarus
• Michael Stock
• Désiree Pots
• Véronique L Knaup
• Marietta Armaka
• Eleni Christodoulou-Vafeiadou
• Tessa K van Melsen
• Huriatul Masdar
• Harry J P P Eskes
• Nataliya G Yeremenko
• George Kollias
• Georg Schett
• Sander W Tas
• Leonie M van Duivenvoorde
• Dominique L P Baeten

抄録

TNFは関節リウマチ（RA）や脊椎関節炎（SpA）などの免疫介在性炎症性疾患において重要な役割を果たしている。関節リウマチ（RA）では破壊的な末梢性多関節炎、脊椎関節症（SpA）では軸方向および末梢性の骨増殖性炎症など、TNFがどのようにして異なる疾患表現型につながるのかは、まだ十分に理解されていない。我々は、SpAとRAで膜貫通型（tm）TNFと可溶性（s）TNFの著しい増加とADAM17の酵素活性の低下を観察した。従来のTNF過剰発現モデルで観察された破壊的な多発性滑膜炎とは対照的に、tmTNFを過剰発現させたマウスでは、滑膜炎、関節炎および骨炎を伴う腋窩および末梢性関節疾患を発症した。組織学的および放射線学的評価では、著しい軟骨内膜新生骨の形成が認められ、時間の経過とともに関節アンクラシスを引き起こした。SpA様の炎症は骨増殖ではなく、TNF受容体Iに依存し、間質性tmTNFの過剰発現によって媒介されていた。これらのデータをまとめると、TNFが異なる炎症性病態を促進することが示唆される。我々は、tmTNFがSpAの主要な病理学的特徴に関与していることを示唆している。

TNF plays a key role in immune-mediated inflammatory diseases including rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthritis (SpA). It remains incompletely understood how TNF can lead to different disease phenotypes such as destructive peripheral polysynovitis in RA versus axial and peripheral osteoproliferative inflammation in SpA. We observed a marked increase of transmembrane (tm) versus soluble (s) TNF in SpA versus RA together with a decrease in the enzymatic activity of ADAM17. In contrast with the destructive polysynovitis observed in classical TNF overexpression models, mice overexpressing tmTNF developed axial and peripheral joint disease with synovitis, enthesitis, and osteitis. Histological and radiological assessment evidenced marked endochondral new bone formation leading to joint ankylosis over time. SpA-like inflammation, but not osteoproliferation, was dependent on TNF-receptor I and mediated by stromal tmTNF overexpression. Collectively, these data indicate that TNF can drive distinct inflammatory pathologies. We propose that tmTNF is responsible for the key pathological features of SpA.

© 2020 Kaaij et al.