アルツハイマー病の診断のためのAPP/PS1トランスジェニックマウスにおけるクルクミン負荷高分子ミセルを用いた網膜Aβプラークの非侵襲的光学イメージング

Non-invasive optical imaging of retinal Aβ plaques using curcumin loaded polymeric micelles in APP/PS1 transgenic mice for the diagnosis of Alzheimer's disease.

• Fidelis Chibhabha
• Yaqi Yang
• Kuang Ying
• Fujie Jia
• Qin Zhang
• Shahid Ullah
• Zibin Liang
• Muke Xie
• Feng Li

抄録

アルツハイマー病（AD）は、臨床的には記憶障害と進行性の認知機能低下を特徴とする神経変性疾患である。AD研究の進歩にもかかわらず、ADをタイムリーに診断するための効果的な方法はまだつかみどころがなく、これまでほとんどのAD患者は、利用可能な対症療法を遅らせて受けていました。ADの病理学的特徴は伝統的に脳で記述されているが、最近の研究では、発達的に前脳の延長線上にある網膜で同様の病理学的変化を示しています。興味深いことに、網膜βアミロイド（Aβ）の蓄積は、ADのトランスジェニックマウスモデルでは、脳のそれに先行しています。ADの初期の信頼性の高いバイオマーカーを見つけるために、研究者は、ADの診断方法として網膜Aβプラークの光学イメージングを目標としてきました。この分野で応用されている有望なポリフェノール化合物の1つがクルクミンであり、その天然の結合親和性によりAβフィブリルやオリゴマーと結合し、強い蛍光シグナルを出すことができます。しかし、クルクミンは疎水性分子であるため、バイオアベイラビリティーや体内での保持性に問題があり、臨床応用は困難でした。そこで本研究では、生体外で脳と網膜のAβプラークを標識できるアニオン性・水溶性のDSPE-PEG2000クルクミン重合体ミセル（クルクミンミセルとも呼ばれる）を開発した。APPswe/PS1ΔE9トランスジェニックマウスのADモデルにおけるそれらの体外注射の後、緑色に標識された網膜堆積物は、げっ歯類の網膜顕微鏡を使用してライブで光学的に画像化されました。さらに、これらのミセルは、優れた眼内生体適合性、低い溶血率を有し、2つの主要な網膜細胞株（ARPE-19および661W細胞）での使用のために安全であった。合わせて、これらの知見は、目を使用してADの診断のためのAβプラークの光学イメージングの代替的な洞察を提供します。さらに重要なことは、この研究は、早期診断と病気のタイムリーな管理を改善するために、将来的にヒトに翻訳することができます。

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease clinically characterized by impaired memory and progressive cognitive decline. Despite the advances in AD research, an effective method to timely diagnose AD has remained elusive, and until now, most AD patients receive the available symptomatic treatments late. Although the pathological hallmarks of AD have been traditionally described in the brain, recent studies have shown similar pathological changes in the retina which is developmentally an extension of the forebrain. Interestingly, retinal beta-amyloid (Aβ) accumulation preceded that of the brain in a transgenic mouse model of AD. In the quest of finding an early reliable biomarker for AD, researchers have targeted the optical imaging of retinal Aβ plaques as a method of diagnosing AD. One promising polyphenol compound that has found application in this area is curcumin due to its natural binding affinity to Aβ fibrils and oligomers while giving out a strong fluorescence signal. However, the clinical applications of curcumin have been difficult due to problems related to its bioavailability and retention in the body since it is a hydrophobic molecule. To address these limitations, we herein report the development of anionic and water-soluble DSPE-PEG2000 curcumin polymeric micelles (also referred to as curcumin micelles) that can label both brain and retinal Aβ plaques ex vivo. Following their intravitreal injection in the APPswe/PS1ΔE9 transgenic mouse model of AD, green-labeled retinal deposits were optically imaged live using a rodent retinal microscope. Furthermore, these micelles had excellent intraocular biocompatibility, low hemolytic ratio, and were safe for use in two key retinal cell lines (ARPE-19 and 661W cells). Taken together, these findings provide an alternative insight into the optical imaging of Aβ plaques for the diagnosis of AD using the eyes. More importantly, this study can be translated to humans in the future to improve on early diagnosis and timely management of the disease.