有望な抗結核薬としての新規イソニアジド誘導体の開発

Novel isoniazid derivative as promising antituberculosis agent.

• Galyna P Volynets
• Michail A Tukalo
• Volodymyr G Bdzhola
• Nataliia M Derkach
• Mykola I Gumeniuk
• Sergiy S Tarnavskiy
• Sergiy M Yarmoluk

抄録

結核菌の創薬は，薬剤耐性菌に対して活性を有する新規抗生物質の開発を目的としている。 我々は，10種類のイソニアジド誘導体を合成し，H37Rvおよびイソニアジド耐性菌株SRI 1369に対する抗菌活性を調べた。その結果，イソニコチン酸（1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチレン）ヒドラジド（）の1種のみがイソニアジド耐性菌に対して活性を示し，最小阻害濃度は0.14μMであった。この化合物は、ヒト肝細胞（HepG2; IC >100μM）に対する細胞毒性はなく、Caco-2細胞では良好な透過性を示した。また、血漿蛋白質結合試験の結果、薬理作用を示す可能性のある化合物の未結合画分は57.9%であった。 このことから、イソニコチン酸(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチレン)ヒドラジドは、前臨床試験の対象として有望な化合物であると考えられる。

A major focus of tuberculosis drug discovery is aimed at the development of novel antibiotics with activity against drug-resistant strains of . We have synthesized ten isoniazid derivatives and investigated for antibacterial activity toward H37Rv and isoniazid-resistant strain SRI 1369. It was revealed that only one compound - isonicotinic acid (1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethylene)-hydrazide () is active toward isoniazid-resistant strain with minimum inhibitory concentration value of 0.14 μM. This compound is not cytotoxic toward human liver cells (HepG2; IC >100 μM), demonstrates good permeability in Caco-2 cells. Accordingly to the results of plasma protein binding assay, unbound fraction of compound which potentially exhibits pharmacologic effects is 57.9%. Therefore, isonicotinic acid (1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethylene)-hydrazide is a promising compound for further preclinical studies.