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インドにおける孤立性ジストニアとTOR1AおよびGCH1多型の関連
Association of TOR1A and GCH1 Polymorphisms with Isolated Dystonia in India.
PMID: 32662044 DOI: 10.1007/s12031-020-01653-1.
抄録
孤立性ジストニアは、遺伝的変異によって引き起こされることが多い一般的な運動障害であるが、本質的には散発性である。特発性孤立性ジストニアの危険因子として、ジストニア関連遺伝子の共通変異が報告されている。本研究では、インドの孤立性ジストニア症例対照群において、これまでに報告されているGTPシクロヒドロラーゼ（GCH1）およびトルシンファミリー1メンバーA（TOR1A）多型の役割を解析することを目的とした。合計292人の散発性分離性ジストニア患者と316人の対照者を対象に、GCH1（rs3759664:G>A、rs12147422:A>G、およびrs10483639）の一塩基多型（SNPs。C>G）およびTOR1A（rs13300897:G>A、rs1801968:G>C、rs1182:G>Tおよびrs3842225:G>Δ）のSNPをポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（PCR-RFLP）を用いて解析し、直接サンガーシークエンシングにより確認した。すべてのSNPの対立遺伝子、遺伝子型およびハプロタイプの関連の統計的有意性を、両側一致フィッシャー厳密検定を用いて評価した。rs3759664のマイナー対立遺伝子（A）は、リスク因子として孤立性四肢ジストニアと有意に関連していた（p=0.005）。rs1801968のマイナー対立遺伝子（C）は、孤立性ジストニア（p＜0.0001）およびそのサブタイプのほとんどと強く関連している。rs3842225のメジャー対立遺伝子(G)は筆記痙攣の有意な危険因子として作用する可能性がある(p=0.03)。rs1182またはrs3842225のいずれか、またはrs1801968およびrs13300897の組み合わせからなる4つの異なるハプログループが、孤立性ジストニアと有意に関連していることが明らかになった。他の対立遺伝子、遺伝子型、ハプロタイプの関連は、孤立性ジストニアのコホートまたはそのエンドフェノタイプの層別化されたグループとは有意な関連は認められなかった。我々の研究は、インド人集団における孤立性ジストニアの発症においてTOR1Aの共通変異体が重要な役割を果たしていることを示唆しているが、GCH1遺伝子のSNPは限られた役割しか果たしていない可能性がある。
Isolated dystonia is a common movement disorder often caused by genetic mutations, although it is predominantly sporadic in nature. Common variants of dystonia-related genes were reported to be risk factors for idiopathic isolated dystonia. In this study, we aimed to analyse the roles of previously reported GTP cyclohydrolase (GCH1) and Torsin family 1 member A (TOR1A) polymorphisms in an Indian isolated dystonia case-control group. A total of 292 sporadic isolated dystonia patients and 316 control individuals were genotyped for single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of GCH1 (rs3759664:G > A, rs12147422:A > G and rs10483639:C > G) and TOR1A (rs13300897:G > A, rs1801968:G > C, rs1182:G > T and rs3842225:G > Δ) using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) and confirmed by direct Sanger sequencing. The statistical significance of allelic, genotypic and haplotypic associations of all of the SNPs were evaluated using the two-tailed Fisher exact test. The minor allele (A) of rs3759664 is significantly associated with isolated limb dystonia as a risk factor (p = 0.005). The minor allele (C) of rs1801968 is strongly associated with isolated dystonia (p < 0.0001) and most of its subtypes. The major allele of rs3842225 (G) may act as a significant risk factor for Writer's cramp (p = 0.03). Four different haplogroups comprising of either rs1182 or rs3842225 or in combination with rs1801968 and rs13300897 were found to be significantly associated with isolated dystonia. No other allelic, genotypic or haplotypic association was found to be significant with isolated dystonia cohort or its endophenotype stratified groups. Our study suggests that TOR1A common variants have a significant role in isolated dystonia pathogenesis in the Indian population, whereas SNPs in the GCH1 gene may have a limited role.