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SHANK2は、ヒッポシグナルの調節に進化的に保存された役割を持つ、頻繁に増幅される癌遺伝子である
SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling.
PMID: 32661924 DOI: 10.1007/s13238-020-00742-6.
抄録
ヒッポ経路の機能不全は、細胞が接触阻害を回避することを可能にし、癌の過剰増殖に有利になる。しかし、ヒトの癌のかなりの部分では、ヒッポシグナル伝達がどのように障害されるのかは不明である。この疑問に答えるために、我々はショウジョウバエのヒッポ経路に影響を与える遺伝子のゲノムワイドなスクリーニングを行い、ヒットした遺伝子をヒトの癌ゲノムと相互参照した。その結果、プロサップは組織増殖に強力に影響を与えるヒッポ経路の新規な調節因子として同定された。興味深いことに、プロサップの哺乳類ホモログであるSHANK2は、ヒト癌の主要な腫瘍増幅部である11q13上で最も頻繁に増幅されている遺伝子である。この11q13アンプリコンにおける遺伝子増幅プロファイルは、明らかにSHANK2増幅に対する選択的圧力を示している。さらに重要なことは、ヒト癌ゲノム全体において、SHANK2は、Mycアンプリコン内に存在しない最も頻繁に増幅される遺伝子であるということである。さらに、複数のヒト細胞株を用いた研究により、SHANK2の過剰発現は、LATS1アクチベーターとの競合的な結合を介してHippoシグナルの調節を緩慢にし、潜在的な癌遺伝子として、SHANK2はin vivoでの細胞形質転換と腫瘍形成を促進することが確認されました。また、ヒッポ経路が制御されていない癌細胞株では、SHANK2を欠失させるとヒッポシグナルが回復し、細胞増殖が停止することが明らかになった。これらの結果から、SHANK2は進化的に保存されてきたヒッポ経路制御因子であり、ヒト癌では一般的に増幅され、癌を強力に促進することが示唆されました。今回の研究により、ヒト癌で最も頻繁に増幅される遺伝子の一つである SHANK2 の癌化機能が初めて明らかになりました。さらに、SHANK2の発現は正常成人組織では神経系に限定されていることから、SHANK2は抗がん剤の標的となる可能性があると考えられます。
Dysfunction of the Hippo pathway enables cells to evade contact inhibition and provides advantages for cancerous overgrowth. However, for a significant portion of human cancer, how Hippo signaling is perturbed remains unknown. To answer this question, we performed a genome-wide screening for genes that affect the Hippo pathway in Drosophila and cross-referenced the hit genes with human cancer genome. In our screen, Prosap was identified as a novel regulator of the Hippo pathway that potently affects tissue growth. Interestingly, a mammalian homolog of Prosap, SHANK2, is the most frequently amplified gene on 11q13, a major tumor amplicon in human cancer. Gene amplification profile in this 11q13 amplicon clearly indicates selective pressure for SHANK2 amplification. More importantly, across the human cancer genome, SHANK2 is the most frequently amplified gene that is not located within the Myc amplicon. Further studies in multiple human cell lines confirmed that SHANK2 overexpression causes deregulation of Hippo signaling through competitive binding for a LATS1 activator, and as a potential oncogene, SHANK2 promotes cellular transformation and tumor formation in vivo. In cancer cell lines with deregulated Hippo pathway, depletion of SHANK2 restores Hippo signaling and ceases cellular proliferation. Taken together, these results suggest that SHANK2 is an evolutionarily conserved Hippo pathway regulator, commonly amplified in human cancer and potently promotes cancer. Our study for the first time illustrated oncogenic function of SHANK2, one of the most frequently amplified gene in human cancer. Furthermore, given that in normal adult tissues, SHANK2's expression is largely restricted to the nervous system, SHANK2 may represent an interesting target for anticancer therapy.