重症感染症の重症患者における高用量チゲサイクリンの薬物動態

Pharmacokinetics of high-dose tigecycline in critically ill patients with severe infections.

• Gennaro De Pascale
• Lucia Lisi
• Gabriella Maria Pia Ciotti
• Maria Sole Vallecoccia
• Salvatore Lucio Cutuli
• Laura Cascarano
• Camilla Gelormini
• Giuseppe Bello
• Luca Montini
• Simone Carelli
• Valentina Di Gravio
• Mario Tumbarello
• Maurizio Sanguinetti
• Pierluigi Navarra
• Massimo Antonelli

抄録

背景:

近年，重症患者において，高用量チゲサイクリン（HD TGC）（200mg/日）の使用が増加しているが，薬物動態・薬力学（PK/PD）のデータはほとんど得られていない。我々は、重症感染症を有する重症患者のコホートにおけるHD TGCの薬物動態・薬力学（PK/PD）プロファイルを記述するために、前向き観察研究を計画した。

BACKGROUND: In critically ill patients, the use of high tigecycline dosages (HD TGC) (200 mg/day) has been recently increasing but few pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) data are available. We designed a prospective observational study to describe the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) profile of HD TGC in a cohort of critically ill patients with severe infections.

結果:

本研究は、イタリアのローマにある1500床の教育病院の20床混合ICUで実施された単施設、プロスペクティブ、観察研究である。2015年から2018年の間にICUに入院したすべての患者で、文書化された感染症の治療のためにTGC（ローディング用量200mg、その後100mg q12）を投与された患者を対象に、定常状態のTGC濃度を測定するために連続血液サンプルを採取した。さらに、院内肺炎患者において上皮内膜液（ELF）濃度を測定した。32人の非肥満患者のうち、11人は治療に失敗したが、他の21人は感染の根絶に成功した。人口統計学的側面や主な併存疾患については、グループ間の差は認められなかった。院内肺炎では，目標AUC/MICが4.5の場合，0.5mcg/mLのMICがあれば75％の患者が治療に成功し，全患者がMIC≦0.12mcg/mLのPK目標を達成した。腹腔内感染症（IAI）では、目標AUC/MICが6.96の場合、少なくとも50％の患者がMIC≤0.5 mcg/mLの細菌に対して十分に治療されることがわかった。最後に、皮膚および軟部組織感染症（SSTI）では、17.9の目標AUC/MICでは、患者の25％のみが0.5 mcg/mLのMIC値でPK目標を達成し、10％未満がMIC値≧1 mcg/mLの細菌に対して十分に治療されました。また，HD TGCは，中央値およびIQRのELF/血漿比（％）が152.9［73.5～386.8］であり，肺への浸透性は良好であった。

RESULTS: This was a single centre, prospective, observational study that was conducted in the 20-bed mixed ICU of a 1500-bed teaching hospital in Rome, Italy. In all patients admitted to the ICU between 2015 and 2018, who received TGC (200 mg loading dose, then 100 mg q12) for the treatment of documented infections, serial blood samples were collected to measure steady-state TGC concentrations. Moreover, epithelial lining fluid (ELF) concentrations were determined in patients with nosocomial pneumonia. Amongst the 32 non-obese patients included, 11 had a treatment failure, whilst the other 21 subjects successfully eradicated the infection. There were no between-group differences in terms of demographic aspects and main comorbidities. In nosocomial pneumonia, for a target AUC/MIC of 4.5, 75% of the patients would be successfully treated in presence of 0.5 mcg/mL MIC value and all the patients obtained the PK target with MIC ≤ 0.12 mcg/mL. In intra-abdominal infections (IAI), for a target AUC/MIC of 6.96, at least 50% of the patients would be adequately treated against bacteria with MIC ≤ 0.5 mcg/mL. Finally, in skin and soft-tissue infections (SSTI), for a target AUC/MIC of 17.9 only 25% of the patients obtained the PK target at MIC values of 0.5 mcg/mL and less than 10% were adequately treated against germs with MIC value ≥ 1 mcg/mL. HD TGC showed a relevant pulmonary penetration with a median and IQR ELF/plasma ratio (%) of 152.9 [73.5-386.8].

結論:

HD TGCの使用は、完全に感受性の高い細菌（MIC<0.5 mcg/mL）による重篤な感染症の治療には、満足のいく形質濃度と肺濃度との関連がある。より高い投与量および組合せの作戦は SSTI および IAI の場合には特に扱うことが困難な病原体の存在下で提案されるかもしれません。

CONCLUSIONS: The use of HD TGC is associated with satisfactory plasmatic and pulmonary concentrations for the treatment of severe infections due to fully susceptible bacteria (MIC < 0.5 mcg/mL). Even higher dosages and combination strategies may be suggested in presence of difficult to treat pathogens, especially in case of SSTI and IAI.