肺癌治療のためのシスプラチンを担持したキトサンアルギン酸ナノポーラスキャリアの開発、体外での特性評価、および生体内毒性評価

Development, In Vitro Characterization, and In Vivo Toxicity Evaluation of Chitosan-Alginate Nanoporous Carriers Loaded with Cisplatin for Lung Cancer Treatment.

• Mo'tasem M Alsmadi
• Rana M Obaidat
• Mohammad Alnaief
• Borhan Aldeen Albiss
• Nabil Hailat

抄録

多糖類をベースとしたエアロゲルは、有望なドラッグキャリアである。ナノポーラスで高い比表面積を有しているため、様々なデリバリールートでの薬物ビヒクルとしての利用が可能である。また、遊離シスプラチンを気管内や静脈内に投与すると、ラットの肝臓、肺、腎臓に毒性があることが知られていますが、アルギン酸塩をベースとした微小球状粒子は、そのような毒性はありません。本研究では、従来の架橋剤を用いないアルギン酸キトサンをベースとした微小球状粒子を用いて、気管内投与によるシスプラチンの標的送達を評価した。エアロゲル粒子は、エマルジョンゲル化法を用いて調製し、その後超臨界二酸化炭素抽出を行った。シスプラチンを調製した多孔質粒子への担持は、超臨界流体技術を用いて含浸させることにより行った。準備された担体と担持された薬剤について、薬剤含有量、放出性、およびin vivoでの急性毒性および亜急性毒性を評価した。シスプラチンは、調製した担体（粒子径0.433±0.091μm）に化学的に相互作用することなく、またその結晶形態を失うことなく、担体に担持されることに成功した（薬物担持率76％以上）。シスプラチンの60%は2時間以内に放出され、残りはポリマー細孔内に装填され、6時間以上にわたって持続的な一次放出を示した。本明細書で開発されたキャリアにシスプラチンを担持させると、シスプラチンの肺毒性は減少したが、気管内投与後の肝毒性は増加し、腎毒性はキャリアに担持されたシスプラチンの場合にはシスプラチン用量に比例した。さらに、気管内投与後の亜急性期試験では、キャリアにシスプラチンを担持させた場合、遊離シスプラチンに比べてラットの死亡率が有意に低下し、体重減少が抑制された。このように，開発したキャリアは，肺癌治療のためのシスプラチンの吸入による標的送達の可能性が高いことが示された．グラフィカルアブストラクト。

Polysaccharide-based aerogels are promising drug carriers. Being nanoporous with a high specific surface area allows their use as a drug vehicle for various delivery routes. Intratracheal and intravenous administration of free cisplatin causes toxicity in the rat liver, lungs, and kidneys. In this work, microspherical particles based on alginate-chitosan without a traditional crosslinker were evaluated for targeted delivery of cisplatin by intratracheal administration. The aerogel particles were prepared using the emulsion gelation method, followed by supercritical carbon dioxide extraction. Loading of cisplatin on the prepared porous particles was performed by impregnation using supercritical fluid technology. The prepared carrier and the loaded drug were evaluated for drug content, release, and in vivo acute and subacute toxicity. Cisplatin was successfully loaded (percent drug loading > 76%) on the prepared carrier (particle size = 0.433 ± 0.091 μm) without chemically interacting with the carrier and without losing its crystal form. Sixty percent of cisplatin was released within 2 h, and the rest was loaded inside the polymer pores and had a sustained first-order release over 6 h. Loading cisplatin on the carrier developed herein reduced the cisplatin lung toxicity but increased the liver toxicity after intratracheal administration with nephrotoxicity being proportional to cisplatin dose in case of carrier-loaded cisplatin. Moreover, loading cisplatin on the carrier significantly reduced mortality rate and prevented weight loss in rats as compared to free cisplatin in subacute studies after intratracheal administration. Thus, the developed carrier showed high potential for targeted delivery of cisplatin for lung cancer treatment by inhalation. Graphical abstract.