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マウスでモデル化された16p11.2欠失自閉症症候群への血管寄与
Vascular contributions to 16p11.2 deletion autism syndrome modeled in mice.
PMID: 32661394 DOI: 10.1038/s41593-020-0663-1.
抄録
自閉症スペクトラム障害（ASD）の神経細胞の基盤が解明されつつあるが、ASDへの血管の寄与は依然として不明である。ここでは、16p11.2欠失ASD症候群の16p11.2マウスモデルにおける出生後の脳血管発達を調べた。我々は、16p11.2ヘミズゴシスが男性特有の内皮依存性の構造的および機能的な神経血管異常をもたらすことを発見した。16p11.2マウスでは、内皮機能障害は、生後14日目に脳血管新生障害を、生後50日目には神経血管結合と脳血管反応性の変化をもたらす。さらに、16p11.2欠損マウスの初代脳内皮細胞と、16p11.2欠損キャリアのヒト由来の誘導多能性幹細胞由来の内皮細胞では、血管新生に障害があることを示した。最後に、内皮特異的な16p11.2欠失（16p11.2）を持つマウスは、16p11.2症候群で見られる行動変化の一部を部分的に再現していること、特に多動性と運動学習の障害が見られることを見いだした。内皮細胞からの発生的な16p11.2ハプロ不全が成人の神経血管および行動の変化をもたらすことを示すことで、我々の結果はASDにおける内皮機能障害の潜在的な役割を示唆している。
While the neuronal underpinnings of autism spectrum disorder (ASD) are being unraveled, vascular contributions to ASD remain elusive. Here, we investigated postnatal cerebrovascular development in the 16p11.2 mouse model of 16p11.2 deletion ASD syndrome. We discover that 16p11.2 hemizygosity leads to male-specific, endothelium-dependent structural and functional neurovascular abnormalities. In 16p11.2 mice, endothelial dysfunction results in impaired cerebral angiogenesis at postnatal day 14, and in altered neurovascular coupling and cerebrovascular reactivity at postnatal day 50. Moreover, we show that there is defective angiogenesis in primary 16p11.2 mouse brain endothelial cells and in induced-pluripotent-stem-cell-derived endothelial cells from human carriers of the 16p11.2 deletion. Finally, we find that mice with an endothelium-specific 16p11.2 deletion (16p11.2) partially recapitulate some of the behavioral changes seen in 16p11.2 syndrome, specifically hyperactivity and impaired motor learning. By showing that developmental 16p11.2 haploinsufficiency from endothelial cells results in neurovascular and behavioral changes in adults, our results point to a potential role for endothelial impairment in ASD.