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多様な情報源からの組織の統合的リン酸化プロテオミクスプロファイリングを介して心筋線維症のシグナル伝達の摂動をマッピングする
Mapping signalling perturbations in myocardial fibrosis via the integrative phosphoproteomic profiling of tissue from diverse sources.
PMID: 32661320 DOI: 10.1038/s41551-020-0585-y.
抄録
心筋線維症の分子基盤の研究は、ヒト患者の組織へのアクセスが限られていることや、サンプルのアクセス、収集、処理、保存に関連した交絡変数によって妨げられている。ここでは、肥大型心筋症患者の外科的摘出物、心肥大と線維化の超大動脈収縮マウスモデル、心筋線維化のハートオンチップモデルから得られた正常および線維化心筋組織のリン酸化プロテオームプロファイリングのための質量分析法に基づく統合的な戦略を報告する。我々は、統合的アプローチを用いて、各組織ソースに固有の何千ものタンパク質、リン酸化タンパク質、リン酸化部位の相対的な豊富さをマッピングし、線維化を促進する主要なシグナル伝達経路を特定し、3種類の組織標本すべてにおいて線維化の主要な媒介因子として一貫した役割を持つグリコーゲン合成酵素キナーゼ3を標的とした抗線維化化合物のスクリーニングを行った。統合的な疾患モデル化戦略は、心疾患のメカニズムに関する新たな知見を明らかにし、薬物スクリーニングのためのテストベッドとして機能する可能性があります。
Study of the molecular basis of myocardial fibrosis is hampered by limited access to tissues from human patients and by confounding variables associated with sample accessibility, collection, processing and storage. Here, we report an integrative strategy based on mass spectrometry for the phosphoproteomic profiling of normal and fibrotic cardiac tissue obtained from surgical explants from patients with hypertrophic cardiomyopathy, from a transaortic-constriction mouse model of cardiac hypertrophy and fibrosis, and from a heart-on-a-chip model of cardiac fibrosis. We used the integrative approach to map the relative abundance of thousands of proteins, phosphoproteins and phosphorylation sites specific to each tissue source, to identify key signalling pathways driving fibrosis and to screen for anti-fibrotic compounds targeting glycogen synthase kinase 3, which has a consistent role as a key mediator of fibrosis in all three types of tissue specimen. The integrative disease-modelling strategy may reveal new insights into mechanisms of cardiac disease and serve as a test bed for drug screening.