日本語AIでPubMedを検索
黄色ブドウ球菌バイオフィルムによる乳酸産生は、持続感染時に宿主免疫応答を再プログラムするHDAC11を阻害する
Lactate production by Staphylococcus aureus biofilm inhibits HDAC11 to reprogramme the host immune response during persistent infection.
PMID: 32661313 DOI: 10.1038/s41564-020-0756-3.
抄録
黄色ブドウ球菌は、バイオフィルムを伴う人工関節感染症（PJI）の主要な原因であり、多大な障害と治療の長期化をもたらします。PJIにおける黄色ブドウ球菌バイオフィルムの持続には、宿主白血球IL-10産生が必要であることが知られている。1,952個の非必須遺伝子からなるS. aureus bursa aurealis Tnライブラリーを用いて、ミエロイド由来サプレッサー細胞（MDSCs）でIL-10を誘導できない変異体をスクリーニングしたところ、細菌の乳酸生合成に重要な役割があることが明らかになった。我々は、D-乳酸やL-乳酸を産生できないS. aureus ddh/ldh1/ldh2トリプルTn変異体を作製した。この変異体バイオフィルムを用いてMDSCやマクロファージを共培養すると、野生型のS. aureusと比較してIL-10の産生量が大幅に減少し、バイオフィルムの負担が減少した。マウスPJIモデルから回収したMDSCとin vitro白血球・バイオフィルム共培養を用いて、細菌由来の乳酸がヒストン脱アセチル化酵素11を阻害し、HDAC6活性を抑制せず、IL-10プロモーターのヒストン3アセチル化を増加させ、MDSCとマクロファージにおけるIL-10転写を増強させることを示した。最後に、PJI患者の滑液には対照者と比較してD-乳酸とIL-10が多く含まれており、細菌性乳酸はヒト単球由来マクロファージによるIL-10産生を増加させることを示した。
Staphylococcus aureus is a leading cause of biofilm-associated prosthetic joint infection (PJI), resulting in considerable disability and prolonged treatment. It is known that host leukocyte IL-10 production is required for S. aureus biofilm persistence in PJI. An S. aureus bursa aurealis Tn library consisting of 1,952 non-essential genes was screened for mutants that failed to induce IL-10 in myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which identified a critical role for bacterial lactic acid biosynthesis. We generated an S. aureus ddh/ldh1/ldh2 triple Tn mutant that cannot produce D- or L-lactate. Co-culture of MDSCs or macrophages with ddh/ldh1/ldh2 mutant biofilm produced substantially less IL-10 compared with wild-type S. aureus, which was also observed in a mouse model of PJI and led to reduced biofilm burden. Using MDSCs recovered from the mouse PJI model and in vitro leukocyte-biofilm co-cultures, we show that bacterial-derived lactate inhibits histone deacetylase 11, causing unchecked HDAC6 activity and increased histone 3 acetylation at the Il-10 promoter, resulting in enhanced Il-10 transcription in MDSCs and macrophages. Finally, we show that synovial fluid of patients with PJI contains elevated amounts of D-lactate and IL-10 compared with control subjects, and bacterial lactate increases IL-10 production by human monocyte-derived macrophages.