日本語AIでPubMedを検索
SEPN1関連ミオパチーにおける小胞体とミトコンドリアの接触不良と生体エネルギー
Defective endoplasmic reticulum-mitochondria contacts and bioenergetics in SEPN1-related myopathy.
PMID: 32661288 DOI: 10.1038/s41418-020-0587-z.
抄録
SEPN1関連筋症（SEPN1-RM）は、SEPN1遺伝子の変異による筋疾患であり、側弯症や生命を脅かす呼吸不全に至る筋力低下や疲労を特徴とする。骨格筋線維のミトコンドリア枯渇の病巣であるコア病変が最も一般的な病理組織学的病変である。SEPN1-RMの基礎となるメカニズムや筋におけるSEPN1の正確な役割については、まだ十分に理解されておらず、この治療不可能な疾患のバイオマーカーや治療法の開発の妨げとなっていた。SEPN1-RMの病態生理を調べるために、我々は、in vivoおよびin vitroのSEPN1欠損モデルとSEPN1-RM患者の筋肉生検を用いて、代謝研究、カルシウムおよびATP測定、超解像および電子顕微鏡検査を行った。その結果、SEPN1欠損マウスモデルでは、ミトコンドリアの生理機能とエネルギー代謝に著しい変化が見られ、SEPN1がミトコンドリアのバイオエネルギーを制御していることが示唆された。さらに、SEPN1はミトコンドリア関連膜（MAM）に豊富に存在し、ERとミトコンドリア間のカルシウム過渡応答や、ERとミトコンドリアの接触の完全性に必要であることを明らかにした。一貫して、患者におけるSEPN1の損失は、筋力低下の重症度と相関する体組成の変化と関連しており、ER-ミトコンドリア接触の障害と低ATPレベルと関連していた。これらの結果は、SEPN1がミトコンドリアのバイオエネルギーに関与する新規MAMタンパク質としての役割を示していることを示している。また、SEPN1-RMの全身的なバイオエナジェティック成分を同定し、ミトコンドリアを新たな治療標的として確立した。このようなSEPN1の役割は、SEPN1-RMの表現型の一部として同定された体組成異常と同様に、骨格筋の疲労やコア病変を説明するのに貢献している。最後に、これらの結果は、骨格筋におけるミトコンドリアのバイオエネルギーとERのホメオスタシスとの間に、これまで認識されていなかった相互作用があることを指摘している。これらの結果は、SEPN1-RMのバイオマーカーや治療薬の同定に道を開く可能性があり、筋のERとミトコンドリアのクロストークが障害されている他の疾患の治療にも役立つと考えられる。
SEPN1-related myopathy (SEPN1-RM) is a muscle disorder due to mutations of the SEPN1 gene, which is characterized by muscle weakness and fatigue leading to scoliosis and life-threatening respiratory failure. Core lesions, focal areas of mitochondria depletion in skeletal muscle fibers, are the most common histopathological lesion. SEPN1-RM underlying mechanisms and the precise role of SEPN1 in muscle remained incompletely understood, hindering the development of biomarkers and therapies for this untreatable disease. To investigate the pathophysiological pathways in SEPN1-RM, we performed metabolic studies, calcium and ATP measurements, super-resolution and electron microscopy on in vivo and in vitro models of SEPN1 deficiency as well as muscle biopsies from SEPN1-RM patients. Mouse models of SEPN1 deficiency showed marked alterations in mitochondrial physiology and energy metabolism, suggesting that SEPN1 controls mitochondrial bioenergetics. Moreover, we found that SEPN1 was enriched at the mitochondria-associated membranes (MAM), and was needed for calcium transients between ER and mitochondria, as well as for the integrity of ER-mitochondria contacts. Consistently, loss of SEPN1 in patients was associated with alterations in body composition which correlated with the severity of muscle weakness, and with impaired ER-mitochondria contacts and low ATP levels. Our results indicate a role of SEPN1 as a novel MAM protein involved in mitochondrial bioenergetics. They also identify a systemic bioenergetic component in SEPN1-RM and establish mitochondria as a novel therapeutic target. This role of SEPN1 contributes to explain the fatigue and core lesions in skeletal muscle as well as the body composition abnormalities identified as part of the SEPN1-RM phenotype. Finally, these results point out to an unrecognized interplay between mitochondrial bioenergetics and ER homeostasis in skeletal muscle. They could therefore pave the way to the identification of biomarkers and therapeutic drugs for SEPN1-RM and for other disorders in which muscle ER-mitochondria cross-talk are impaired.