神経変性疾患に関連したタンパク質凝集体は、神経細胞におけるヒートショック応答の誘導に乏しい

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J. Cell. Sci..2020 Jul;jcs.243709. doi: 10.1242/jcs.243709.Epub 2020-07-13.

神経変性疾患に関連したタンパク質凝集体は、神経細胞におけるヒートショック応答の誘導に乏しい

Neurodegenerative disease-associated protein aggregates are poor inducers of the heat shock response in neuronal cells.

R San Gil
D Cox
L McAlary
T Berg
A K Walker
J J Yerbury
L Ooi
H Ecroyd

PMID: 32661089 DOI: 10.1242/jcs.243709.

抄録

介在物形成をもたらすタンパク質凝集体は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病を含む多くの神経変性疾患に共通する病理学的特徴である。細胞ストレス条件下では、ヒートショック応答（HSR）の活性化は、分子シャペロンのレベルの増加をもたらし、包接体形成に対する細胞防御の第一線となる。神経変性疾患に関連したタンパク質や介在物が、それ自体が神経細胞においてHSRを誘導する能力があるかどうかは、まだ明らかにされていない。この問題を解決するために、我々は、ヒートショック転写因子1を介したHSR誘導条件下で蛍光レポーター蛋白質を発現する神経芽腫細胞株を作製した。我々は、組換えα-シヌクレインの凝集型やスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）のG93A変異体を外因性に処理してもHSRが誘導されないこと、またSOD1の細胞内発現やポリQ-拡張ハンチン（Htt）の病原体の細胞内発現が誘導されないことを示した。これらの結果は、病原性タンパク質が検出されないか、あるいは神経細胞におけるHSRの誘導が損なわれていることを示唆している。HSRを誘導するためのタンパク質凝集の失敗は、神経変性疾患における包接病理の発生に寄与している可能性がある。

Protein aggregates that result in inclusions formation are a pathological hallmark common to many neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease and Huntington's disease. Under conditions of cellular stress, activation of the heat shock response (HSR) results in an increase in the levels of molecular chaperones and is a first line of cellular defence against inclusion formation. It remains to be established whether neurodegenerative disease-associated proteins and inclusions are themselves capable of inducing an HSR in neuronal cells. To address this, we generated a neuroblastoma cell line that expresses a fluorescent reporter protein under conditions of heat shock transcription factor 1-mediated HSR induction. We show that the HSR is not induced by exogenous treatment with aggregated forms of recombinant α-synuclein or the G93A mutant of superoxide dismutase-1 (SOD1) nor intracellular expression of SOD1 or a pathogenic form of polyQ-expanded huntingtin (Htt). These results suggest that pathogenic proteins evade detection or impair induction of the HSR in neuronal cells. A failure of protein aggregation to induce an HSR may contribute to the development of inclusion pathology in neurodegenerative diseases.