クリシンおよびその主要な共役代謝物であるクリシン-7-硫酸およびクリシン-7-グルクロニドのチトクロームP450酵素、OATP、P-gp、BCRPおよびMRP2トランスポーターへの影響

Effects of chrysin and its major conjugated metabolites chrysin-7-sulfate and chrysin-7-glucuronide on cytochrome P450 enzymes, and on OATP, P-gp, BCRP and MRP2 transporters.

• Violetta Mohos
• Eszter Fliszár-Nyúl
• Orsolya Ungvári
• Éva Bakos
• Katalin Kuffa
• Tímea Bencsik
• Balázs Zoltán Zsidó
• Csaba Hetényi
• Ágnes Telbisz
• Csilla Özvegy-Laczka
• Miklós Poór

抄録

クリシンは自然界に豊富に存在するフラボノイドであり、いくつかのサプリメントにも含まれています。クリシンは体内で高度に生分解され、その間に共役代謝物であるクリシン-7-硫酸とクリシン-7-グルクロニドが生成されます。これらの抱合体は、親化合物よりもかなり高い濃度で循環中に出現する。これまでの研究によれば、クリシンは生体内変換酵素やトランスポーターと相互作用することが知られていますが、その代謝物との相互作用についてはほとんど研究されていませんでした。本研究では、クリシン、クリシン-7-硫酸およびクリシン-7-グルクロニドのCYP（2C9、2C19、3A4、2D6）、有機陰イオン輸送ポリペプチド（OATP、1A2、1B1、1B3、2B1）およびATP結合カセット（ABC：P-gp、MRP2、BCRP）トランスポーターへの影響を検討しました。その結果、クリシン抱合体は、検討した特定の生体内変換酵素（例えば、CYP2C9）およびトランスポーター（例えば、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、およびBCRP）に対して強力な阻害剤であることが明らかになった。したがって、クリシン含有栄養補助食品と薬物との同時投与は、薬物動態学的相互作用が発現する可能性があるため、慎重に検討する必要がある。 フラボノイドであるクリシンの主な代謝物は、クリシン-7-硫酸とクリシン-7-グルクロニドである。本研究では、クリシンとその抱合体がチトクロームP450酵素、有機陰イオン輸送ポリペプチド、ATP結合カセット輸送体(P-gp, BCRP, MRP2)に及ぼす影響を調べた。その結果、クリシンおよび／またはその抱合体は、これらのタンパク質の一部を有意に阻害することが明らかになった。クリシンは栄養補助食品にも含まれているため、クリシンの多量摂取は薬物の輸送や生体内変換を阻害する可能性があります。

Chrysin is an abundant flavonoid in nature, and it is also contained by several dietary supplements. Chrysin is highly biotransformed in the body, during which conjugated metabolites, chrysin-7-sulfate and chrysin-7-glucuronide are formed. These conjugates appear at considerably higher concentrations in the circulation than the parent compound. Based on previous studies, chrysin can interact with biotransformation enzymes and transporters; however, the interactions of its metabolites have been barely examined. In this in vitro study, the effects of chrysin, chrysin-7-sulfate, and chrysin-7-glucuronide on CYP (2C9, 2C19, 3A4, and 2D6) as well as on Organic anion-transporting polypeptides (OATPs, 1A2, 1B1, 1B3, and 2B1) and ATP Binding Cassette (ABC: P-gp, MRP2, and BCRP) transporters were investigated. Our observations revealed that chrysin conjugates are strong inhibitors of certain biotransformation enzymes (e.g., CYP2C9) and transporters (e.g., OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, and BCRP) examined. Therefore, the simultaneous administration of chrysin-containing dietary supplements with medications needs to be carefully considered due to the possible development of pharmacokinetic interactions. Chrysin-7-sulfate and chrysin-7-glucuronide are the major metabolites of flavonoid chrysin. In this study, we examined the effects of chrysin and its conjugates on cytochrome P450 enzymes, and on Organic anion-transporting polypeptides and ATP Binding Cassette transporters (P-gp, BCRP, and MRP2). Our results demonstrate that chrysin and/or its conjugates can significantly inhibit some of these proteins. Since chrysin is also contained by dietary supplements, high intake of chrysin may interrupt the transport and/or the biotransformation of drugs.

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