ANRS 160 Ralfe試験における未結合のラルテグラビル濃度に対する妊娠の影響

Effect of pregnancy on unbound raltegravir concentrations in the ANRS 160 Ralfe trial.

• Yi Zheng
• Déborah Hirt
• Sandrine Delma
• Gabrielle Lui
• Sihem Benaboud
• Jerome Lechedanec
• Jean-Marc Tréluyer
• Camille Chenevier-Gobeaux
• Elisa Arezes
• Ambre Gelley
• Imane Amri
• Saïk Urien
• Naïm Bouazza
• Frantz Foissac
• Josiane Warszawski
• Jade Ghosn

抄録

目的:

妊娠中の未結合のラルテグラビルの薬物動態修飾を調べるために、集団薬物動態モデルを開発した。

OBJECTIVES: A population pharmacokinetic model was developed to explore the pharmacokinetics modification of unbound raltegravir during pregnancy.

方法:

RalFe ANRS160試験は、ラルテグラビル400mgを含む抗レトロウイルス剤を1日2回投与されているHIV感染妊婦を対象とした非ランダム化非盲検多施設共同試験です。生体サンプルは妊娠第3期（妊娠30～37週）と産後（出産後4～6週）に採取した。集団薬物動態モデルはMonolixソフトウェアを用いて開発した。

METHOD: RalFe ANRS160 study was a non-randomized, open label, multicenter trial enrolling HIV-infected pregnant women receiving a combined antiretroviral regimen containing raltegravir 400 mg twice daily. Biological samples were collected during the third trimester of pregnancy (between 30 and 37 weeks of gestational age) and at postpartum (4 to 6 weeks after delivery). A population pharmacokinetic model was developed with Monolix software.

結果:

妊娠中および産後の43人の女性から合計360検体の血漿を採取した。結合していないラルテグラビルは、一次吸収を伴う通過コンパートメントを持つ1コンパートメントモデルで記述され、結合したラルテグラビル（アルブミンへの線形結合による）、またはRAL-グルクロニドへの代謝、または一次排泄のいずれかに発展し、サーカディアンリズムを伴っていた。妊娠中は、吸収が減少・遅延し、ラルテグラビルの排泄クリアランスとグルクロニドへの代謝が37％増加した。総AUC中央値は妊娠中に37％、未結合AUC中央値は27％有意に減少した。総Cの中央値は夕方に有意に減少した（28％）が、朝の総C、朝の未結合C、夕方の未結合Cの中央値は、産後と比較して、妊娠中はそれぞれ16％、1％、15％と有意ではない減少を示した。

RESULT: A total of 360 plasma samples were collected from 43 women during pregnancy and postpartum. The unbound raltegravir was described by a one compartment model with a transit compartment with first order absorption, evolving either to bound raltegravir (by a linear binding to albumin), or metabolism to RAL-glucuronide or to a first order elimination, with a circadian rhythm. During pregnancy, the absorption was decreased and delayed and the raltegravir elimination clearance and glucuronidation increased by 37%. Median total and unbound AUC significantly decreased by 37 and 27% during pregnancy. Median total C decreased significantly in the evening (28%), however median total C in the morning, unbound C in the morning and unbound C in the evening showed a non-significant decrease, respectively 16%, 1% and 15% during pregnancy compared to the postpartum period.

結論:

これは、妊娠中の未結合のラルテグラビルの薬物動態を報告した最初の研究である。未結合Cは第3期に有意に減少しなかったため、ラルテグラビルの未結合濃度に対する妊娠中の影響は、臨床的に関連性があるとは考えられなかった。

CONCLUSION: This is the first study reporting the pharmacokinetics of unbound raltegravir during pregnancy. As unbound C did not significantly decrease during the third trimester, the pregnancy effect on raltegravir unbound concentrations was not considered as clinically relevant.

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