中空糸感染症モデルにおけるゲポチダシン曝露と治療中の抵抗性増幅の防止との関係

Relationship Between Gepotidacin Exposure and Prevention of On-Therapy Resistance Amplification in a Hollow-Fiber Infection Model.

• Brian D VanScoy
• Nicole E Scangarella-Oman
• Steven Fikes
• Sharon Min
• Jianzhong Huang
• Karen Ingraham
• Sujata M Bhavnani
• Haley Conde
• Paul G Ambrose

抄録

多剤耐性は世界的な健康への脅威として浮上している。7 日間の中空糸感染モデルを用いて，ゲポチダシン曝露と薬剤耐性のオンセラピー増幅防止との関係を検討した．試験デザインには、不活性レジメン（無治療およびシプロフロキサシン）と活性レジメン（セフトリアキソン）の両方の対照レジメンが含まれていた。試験薬の濃度-時間プロファイルは、0.5gのシプロフロキサシン単回経口投与、0.25gのセフトリアキソン単回筋肉内投与、0.75～12gのゲポチダシン単回または2回（8～12時間間隔）経口投与についてシステム内でシミュレートした。チャレンジ分離株（GSK #8）に対する試験薬ブロスのMICは，ゲポチダシン-0.5 mg/L，シプロフロキサシン-2 mg/L，およびセフトリアキソン-0.002 mg/Lであった．総菌数および薬剤耐性菌数および薬剤濃度の列挙のためにサンプルを採取した。無処理コントロールでは、24時間で10 CFU/mLを超える細菌密度に達し、7日間の試験期間中も一貫していた。シプロフロキサシンレジメンのモデルシステムにおける細菌密度は、セフトリアキソンレジメンが1日目の終わりまでにモデルシステムを滅菌している間、研究期間中は成長コントロールのそれと一致していた。ゲポチダシンについては、完全な用量反応効果が観察された。0.75、1.5、3gの単回投与レジメンでは失敗が観察されたが、4.5g以上のゲポチダシン単回投与レジメンまたは分割投与レジメンはすべて抵抗性の増幅を防ぎ、モデルシステムを滅菌した。これらのデータは、淋菌感染症患者の治療において、ゲポチダシンの用量選択のサポートを提供するために有用である。

Multi-drug resistant has emerged as a threat to global health. The relationship between gepotidacin exposure and prevention of on-therapy amplification of drug-resistant was examined using a 7-day hollow-fiber infection model. The study design included both inactive (no-treatment and ciprofloxacin) and active (ceftriaxone) control regimens. Study drug concentration-time profiles were simulated in the system for a single oral 0.5 g ciprofloxacin dose, a single intramuscular 0.25 g ceftriaxone dose, and single or two (8-12 hours apart) oral gepotidacin doses ranging from 0.75 to 12 g. The initial bacterial burden inoculated in the model was 10 CFU/mL. The study drug broth MIC to the challenge isolate ( GSK #8) was gepotidacin-0.5 mg/L, ciprofloxacin-2 mg/L, and ceftriaxone-0.002 mg/L. Samples were collected for enumeration of total and drug-resistant bacterial populations and drug concentrations. The no-treatment control reached a bacterial density greater than 10 CFU/mL over 24h and remained consistent over the 7-day study period. The bacterial density in the model system of the ciprofloxacin regimen matched that of the growth control throughout the study duration while the ceftriaxone regimen sterilized the model system by the end of Day 1. For gepotidacin, a full dose-response effect was observed. While failure was observed for the 0.75, 1.5, and 3 g single-dose regimens, all gepotidacin single- or divided-dose regimens totaling at least 4.5 g prevented resistance amplification and sterilized the model system. These data are useful to provide gepotidacin dose selection support for treating patients with gonorrhea infections.

Copyright © 2020 VanScoy et al.