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ルキソリチニブで治療された非定型慢性骨髄性白血病における好中球顆粒球の欠陥遊走と形態異常
Defective migration and dysmorphology of neutrophil granulocytes in atypical chronic myeloid leukemia treated with ruxolitinib.
PMID: 32660441 DOI: 10.1186/s12885-020-07130-7.
抄録
背景:
病理的に変化した好中球顆粒球の移動パターンを同定することは、サーベイランスや疾患の予後スコアリングに大きな可能性を秘めています。我々は最近、好中球運動性の低下と骨髄異形成症候群（MDS）の病期との間に強い相関関係があることを確認した。ここでは、稀な白血病のサブタイプである非定型慢性骨髄性白血病（aCML）患者の好中球の定量的な増加を調べるために、このアッセイを適用しています。
BACKGROUND: The identification of pathologically altered neutrophil granulocyte migration patterns bears strong potential for surveillance and prognostic scoring of diseases. We recently identified a strong correlation between impaired neutrophil motility and the disease stage of myelodysplastic syndrome (MDS). Here, we apply this assay to study quantitively increased neutrophils of a patient suffering from a rare leukemia subtype, atypical chronic myeloid leukemia (aCML).
方法:
本研究では、69 歳の男性を分析対象とした。定型的な分析に加えて、末梢血から患者の好中球を精製し、標準化されたアッセイでタイムラプスビデオ顕微鏡を用いてその遊走挙動を研究した。これらの生きた細胞の移動分析はまた、細胞の形態の定量化を可能にした。さらに、細胞は、CD15、CD16、fMLPR、CXCR1およびCXCR2のマーカーについて染色された。
METHODS: A 69-year-old male was analyzed in this study. Besides routine analyses, we purified the patient's neutrophils from peripheral whole blood and studied their migration behavior using time-lapse video microscopy in a standardized assay. These live cell migration analyses also allowed for the quantification of cell morphology. Furthermore, the cells were stained for the markers CD15, CD16, fMLPR, CXCR1 and CXCR2.
結果:
ヒドロキシ尿素による細胞破壊的治療を行ったにもかかわらず、患者のWBCとANCのコントロールは不良であり、低顆粒性を伴う重度の顆粒形成不全が観察された。好中球は健康なコントロールと比較すると、強い遊走障害を示し、遊走細胞はコントロール好中球よりも扁平化した形態を示した。CSF3R（p.T618I）変異が検出され、体質的な症状が認められたため、ルキソリチニブによる治療が開始された。ルキソリチニブ治療の1週間以内に、細胞の形状は正常化し、健常な対照好中球と区別がつかないままであった。しかし、好中球の遊走はルキソリチニブ治療の間には改善しなかったが、発熱と胃潰瘍からの出血を伴う副鼻腔炎の直前に顕著な変化を示した。分子解析の結果、ルキソリチニブ投与によりCSF3Rクローンは枯渇したが、NRAS変異サブクローンの増殖が促進されたことが明らかになった。
RESULTS: Despite cytoreductive therapy with hydroxyurea, the patient's WBC and ANC were poorly controlled and severe dysgranulopoiesis with hypogranularity was observed. Neutrophils displayed strongly impaired migration when compared to healthy controls and migrating cells exhibited a more flattened-out morphology than control neutrophils. Because of a detected CSF3R (p.T618I) mutation and constitutional symptoms treatment with ruxolitinib was initiated. Within 1 week of ruxolitinib treatment, the cell shape normalized and remained indistinguishable from healthy control neutrophils. However, neutrophil migration did not improve over the course of ruxolitinib therapy but was strikingly altered shortly before a sinusitis with fever and bleeding from a gastric ulcer. Molecular work-up revealed that under ruxolitinib treatment, the CSF3R clone was depleted, yet the expansion of a NRAS mutated subclone was promoted.
結論:
これらの結果は、まれな骨髄性新生物における好中球遊走の対応する変化を明らかにするための好中球遊走分析の有用性を示している。さらに、遊走のモニタリングに加えて、生きた好中球の形態学的特徴の決定は、治療アプローチの有効性をモニターするための有用なツールとなるかもしれない。
CONCLUSION: These results demonstrate the usefulness of neutrophil migration analyses to uncover corresponding alterations of neutrophil migration in rare myeloid neoplasms. Furthermore, in addition to monitoring migration the determination of morphological features of live neutrophils might represent a useful tool to monitor the effectiveness of therapeutic approaches.