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発作性運動誘発性ジスキネジア（PED）を有するシェットランドシープドッグにおけるミトコンドリアPCK2ミスセンス変異
Mitochondrial PCK2 Missense Variant in Shetland Sheepdogs with Paroxysmal Exercise-Induced Dyskinesia (PED).
PMID: 32660061 DOI: 10.3390/genes11070774.
抄録
シェットランドシープドッグの雌犬4頭を対象に，主に運動やストレスによって誘発される高張性発作性発作性ジスキネジアの臨床表現型とその基礎となる分子的病因の特徴を明らかにすることを目的としたレトロスペクティブ多施設調査を行った．3頭の犬は近親者であり，血統から常染色体優性遺伝が示唆された．臨床検査では，軽度の乳酸アシドーシスと乳尿，軽度の間欠的血清クレアチンキナーゼ（CK）上昇と低血糖を認めた．電気生理学的検査と脳の磁気共鳴画像検査は異常なしであった。筋・神経生検では軽度のII型線維優位性筋萎縮が認められた。フェノバルビタール、ジアゼパム、レベチラセタムによる治療は臨床経過に変化を与えなかったが、3頭の犬にはグルテンフリーの自家製生肉食、4頭目の犬にはトリプトファンが豊富なグルテンフリーの魚介類ベースの食餌療法、ストレス軽減、アセタゾラミドまたはゾニサミドによる治療は、ジストニックエピソードの部分的な減少、あるいは完全に消失することと相関していた。2頭の症例のゲノムを配列決定し、654本の対照ゲノムと比較した。解析の結果、ミトコンドリアのホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ2をコードする遺伝子にケース特異的なミスセンス変異、c.1658G>Aまたはp.Arg553Glnが存在することが明らかになった。サンガーシークエンシングにより、4例すべてがヘテロ接合状態で変異型対立遺伝子を持っていることが確認された。この変異型対立遺伝子は、117頭のシェットランド・シープドッグの対照犬と、他の様々な犬種の500頭以上の追加ジェノタイピングされた犬には見られなかった。p.Arg553Gln置換は、PCK2のGTP結合部位の近くにある高度に保存された残基に影響を与えている。以上の結果から、我々は犬における発作性運動誘発性ジスキネジア（PED）の新しい形態を明らかにした。このことから、PCK2:p.Arg553Glnを原因とする変異体の候補として、さらなる研究が必要であることが示唆された。
Four female Shetland Sheepdogs with hypertonic paroxysmal dyskinesia, mainly triggered by exercise and stress, were investigated in a retrospective multi-center investigation aiming to characterize the clinical phenotype and its underlying molecular etiology. Three dogs were closely related and their pedigree suggested autosomal dominant inheritance. Laboratory diagnostic findings included mild lactic acidosis and lactaturia, mild intermittent serum creatine kinase (CK) elevation and hypoglycemia. Electrophysiological tests and magnetic resonance imaging of the brain were unremarkable. A muscle/nerve biopsy revealed a mild type II fiber predominant muscle atrophy. While treatment with phenobarbital, diazepam or levetiracetam did not alter the clinical course, treatment with a gluten-free, home-made fresh meat diet in three dogs or a tryptophan-rich, gluten-free, seafood-based diet, stress-reduction, and acetazolamide or zonisamide in the fourth dog correlated with a partial reduction in, or even a complete absence of, dystonic episodes. The genomes of two cases were sequenced and compared to 654 control genomes. The analysis revealed a case-specific missense variant, c.1658G>A or p.Arg553Gln, in the gene encoding the mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase 2. Sanger sequencing confirmed that all four cases carried the mutant allele in a heterozygous state. The mutant allele was not found in 117 Shetland Sheepdog controls and more than 500 additionally genotyped dogs from various other breeds. The p.Arg553Gln substitution affects a highly conserved residue in close proximity to the GTP-binding site of PCK2. Taken together, we describe a new form of paroxysmal exercise-induced dyskinesia (PED) in dogs. The genetic findings suggest that PCK2:p.Arg553Gln should be further investigated as putative candidate causal variant.