NCOA4はHIFによって制御され、失血後の肝臓鉄貯蔵量の動員を媒介している

NCOA4 is Regulated by HIF and Mediates Mobilization of Murine Hepatic Iron Stores After Blood Loss.

• Xiuqi Li
• Larisa Lozovatsky
• Abitha Sukumaran
• Luis Gonzalez
• Anisha Jain
• Dong Liu
• Nadia Ayala-Lopez
• Karin E Finberg

抄録

瀉血が肝臓の鉄貯蔵量の動員を促進するメカニズムはよく理解されていない。NCOA4（核内受容体活性化因子4）は広く発現している細胞内タンパク質であり、フェリチンのオートファジー分解を媒介することが明らかになっている。本研究では、NCOA4が肝内鉄貯蔵量の調節にどのような役割を果たしているのかを調べ、そのメカニズムを明らかにした。肝細胞を標的としたNCOA4ノックダウンマウスは、肝内フェリチンサブユニットレベルと非ヘム鉄濃度にわずかな影響しか与えなかった。脾臓摘出後、肝細胞を標的としたNcoa4ノックダウンマウスでは、Ncoa4制御が完全に行われているコントロールマウスと同様の貧血と低鉄血を示したが、肝フェリチンサブユニットレベルと非ヘム鉄濃度を低下させる能力は著しく低下していた。この障害された肝反応は、食事中の鉄分が制限されている場合にも観察された。ヒトおよびマウス肝腫細胞株の両方において、デスフェリオキサミン、塩化コバルト、およびジメチルオキサリルグリシンを含む低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を安定化する化学物質で処理すると、ＮＣＯＡ４ ｍＲＮＡが上昇した。このNCOA4 mRNAの誘導は3時間以内に起こり、NCOA4タンパク質の上昇に先行し、デュアルHIF-1aおよびHIF-2aノックダウンの設定では減衰した。以上のことから、我々は、NCOA4が失血後の肝臓からの鉄の動員を促進する局所的な役割を果たしていること、およびHIFが肝臓由来の細胞でNCOA4の発現を調節していることを初めて示した。HIFの安定性を調節するプロリルヒドロキシラーゼは酸素・鉄依存性の酵素であることから、低酸素・鉄欠乏がNCOA4の発現を調節して鉄の恒常性に影響を与えるという新たなメカニズムが示唆されました。

The mechanisms by which phlebotomy promotes the mobilization of hepatic iron stores are not well understood. NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) is a widely-expressed intracellular protein previously shown to mediate the autophagic degradation of ferritin. Here, we investigate a local requirement for NCOA4 in the regulation of hepatic iron stores and examine mechanisms of NCOA4 regulation. Hepatocyte-targeted Ncoa4 knockdown in non-phlebotomized mice had only modest effects on hepatic ferritin subunit levels and non-heme iron concentration. After phlebotomy, mice with hepatocyte-targeted Ncoa4 knockdown exhibited anemia and hypoferremia similar to control mice with intact Ncoa4 regulation, but showed a markedly impaired ability to lower hepatic ferritin subunit levels and hepatic non-heme iron concentration. This impaired hepatic response was observed even when dietary iron was limited. In both human and murine hepatoma cell lines, treatment with chemicals that stabilize hypoxia inducible factor (HIF), including desferrioxamine, cobalt chloride, and dimethyloxalylglycine, raised NCOA4 mRNA. This NCOA4 mRNA induction occurred within 3 hours, preceded a rise in NCOA4 protein, and was attenuated in the setting of dual HIF-1a and HIF-2a knockdown. In summary, we show for the first time that NCOA4 plays a local role in facilitating iron mobilization from the liver after blood loss and that HIF regulates NCOA4 expression in cells of hepatic origin. Because the prolyl hydroxylases that regulate HIF stability are oxygen and iron-dependent enzymes, our findings suggest a novel mechanism by which hypoxia and iron deficiency may modulate NCOA4 expression to impact iron homeostasis.

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