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N末端修飾テトラペプチドの自己組織化とヒドロゲル化によるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌薬の徐放性と相乗作用の解明
Self assembly and hydrogelation of N-terminal modified tetrapeptide for sustained release and synergistic action of antibacterial drugs against methicillin resistant S. aureus.
PMID: 32659487 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104052.
抄録
自己組織化は、複雑な生体分子が様々な生物学的機能を発揮するためのユビキタスなプロセスである。このボトムアップアプローチは、様々な技術的・生物医学的応用における様々なナノ構造体のエンジニアリングに応用されている。ここでは、フェノール酸共役テトラペプチドの設計と合成について報告する。ゲル反転アッセイ, HR-TEM, FT-IR, CD分光法及びレオメトリック分析により、開発したヒドロゲル(HG-2)を特徴付けた。このゲルはチキソトロピー性と注入性に優れていることがわかった。ペプチドの構造-ゲル化関係の研究から、自己組織化とゲル化におけるπ-π相互作用の重要性が明らかになった。さらに、このハイドロゲルを用いて、抗生物質であるリファンピシンとシプロフロキサシンを生理的なpHと温度で5日間封じ込めて徐放することができた。このハイドロゲルペプチドは単独では中程度の抗菌活性を示したが，リファンピシンとシプロフロキサシンを併用することで，臨床的に重要な多剤耐性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対して顕著な相乗効果を示した。興味深いことに，このハイドロゲルは，溶血試験やMTT試験を行っても，ヒトケラチノサイトに大きなダメージを与えることはありませんでした。このような特徴を持つペプチドは、感染症治療や薬物送達のためのソフトマテリアルとして将来有望である。
Self assembly is a ubiquitous process of complex bio-molecules to perform various biological functions. This bottom-up approach applies in engineering of various nanostructures in different technological and biomedical applications. Here we report design and synthesis of phenolic acid conjugated tetra peptides which self assembled in uniform nanofibrils upon dissolution in aqueous solutions at physiological pH and formed stiff and transparent hydrogel. Gel inversion assay, HR-TEM, FT-IR, CD spectroscopy and rheometric analysis characterized the developed hydrogel (HG-2). This gel exhibits characteristics of thixotropy and injectability. Structure-gelation relationship studies of peptide revealed the importance of π-π interactions in self assembly and hydrogelation. Further, this hydrogel used for entrapment and sustained release of antibiotics, rifampicin and ciprofloxacin at physiological pH and temperature for 5 days. The hydrogelator peptide has shown moderate antibacterial activity alone, whereas in combination with rifampicin and ciprofloxacin showed a remarkable synergistic antibacterial activity against clinically relevant multidrug resistant methicillin resistant S. aureus (MRSA). Interestingly, this hydrogel neither cause significant damage to hRBCsnor to human keratinocyte up to hydrogelation concentrations tested by haemolytic and MTT assay. These characteristics of present peptide hold future promising soft materials for treatment of infections and drug delivery applications.
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