SLC12A2 変異体は神経発達障害や蝸牛の障害を引き起こす

SLC12A2 variants cause a neurodevelopmental disorder or cochleovestibular defect.

• Alisdair McNeill
• Emanuela Iovino
• Luke Mansard
• Christel Vache
• David Baux
• Emma Bedoukian
• Helen Cox
• John Dean
• David Goudie
• Ajith Kumar
• Ruth Newbury-Ecob
• Chiara Fallerini
• Alessandra Renieri
• Diego Lopergolo
• Francesca Mari
• Catherine Blanchet
• Marjolaine Willems
• Anne-Francoise Roux
• Tommaso Pippucci
• Eric Delpire

抄録

SLC12遺伝子ファミリーは、エレクトロンニュートラル陽イオン共役型塩化物共輸送体をコードするSLC12A1-SLC12A9からなる。SCL12A2はコルチコジェネシスに関与していることが明らかになっており、神経発達障害遺伝子の有力な候補となっています。我々は、トリオエクソームシークエンシングにより、神経発達障害を有する6人の小児におけるSLC12A2のde novo変異を同定した。全員が軽度から重度までの発達遅延または知的障害を有していた。2人は感音性難聴であった。また、非対称性両側性の感音性難聴と前庭性アレフレックスを有する3人の患者においてもSLC12A2の変異を同定した。SLC12A2のde novo突然変異率は、解読発達障害コホートにおいて有意に高いことが示された。試験したすべての変異体は、Xenopus laevis 卵母細胞において、コ・トランスポーター機能を低下させることが示された。受胎後 16-18 週の胎児脳における SLC12A2 発現の解析により、橈骨神経膠細胞での高発現が明らかになり、神経発生における役割と一致することが示された。受胎後16-18週にSLC12A2を強固に発現している細胞の遺伝子共発現解析により、活発な神経新生に関連したトランスクリプトームプログラムが同定された。我々は、SLC12A2のde novo変異が、新規の神経発達障害と両側性非対称性感音性難聴の原因であることを明らかにし、ヒトの神経発達におけるこの遺伝子の役割を支持するさらなるデータを提供する。

The SLC12 gene family consists of SLC12A1-SLC12A9, encoding electroneutral cation-coupled chloride co-transporters. SCL12A2 has been shown to play a role in corticogenesis and therefore represents a strong candidate neurodevelopmental disorder gene. Through trio exome sequencing we identified de novo mutations in SLC12A2 in six children with neurodevelopmental disorders. All had developmental delay or intellectual disability ranging from mild to severe. Two had sensorineural deafness. We also identified SLC12A2 variants in three individuals with non-syndromic bilateral sensorineural hearing loss and vestibular areflexia. The SLC12A2 de novo mutation rate was demonstrated to be significantly elevated in the deciphering developmental disorders cohort. All tested variants were shown to reduce co-transporter function in Xenopus laevis oocytes. Analysis of SLC12A2 expression in foetal brain at 16-18 weeks post-conception revealed high expression in radial glial cells, compatible with a role in neurogenesis. Gene co-expression analysis in cells robustly expressing SLC12A2 at 16-18 weeks post-conception identified a transcriptomic programme associated with active neurogenesis. We identify SLC12A2 de novo mutations as the cause of a novel neurodevelopmental disorder and bilateral non-syndromic sensorineural hearing loss and provide further data supporting a role for this gene in human neurodevelopment.

© The Author(s) (2020). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.